藥物過度使用性頭痛（MOH）是一種慢性繼發性頭痛，因原發性頭痛頻繁或規律使用鎮痛藥或急性抗偏頭痛藥所致。根據國際頭痛學會（ICHD-3）分類，MOH定義為在原發性頭痛的基礎上，每月規律服用頭痛藥物≥10或15天（單純鎮痛藥物，服用天數≥15天/月；對于曲普坦、麥角胺、阿片類、復方鎮痛藥，服用≥10天/月），連續服用超過3個月，出現每月15天或以上的頭痛。MOH影響著全球約6000萬人，給社會帶來嚴重的經濟負擔，本綜述主要對其的預防、戒斷癥狀和藥物治療等進行總結。
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一級預防目前關于如何開始一級預防的研究較少。但研究顯示加強公眾對自身健康認識和控制力的倡議和工具對于MOH來說可能有價值。
丹麥的一項研究利用各種宣傳手段傳播知識：過度使用急性藥物會使頭痛加劇，使用鎮痛藥或其他有癥狀的急性偏頭痛藥物應限制在每周最多2天，并應與全科醫生討論進一步的建議和治療（GP）。研究結果顯示大眾人群在宣傳工作后關于MOH的知識顯著增加了31％-38％。
而其他研究也顯示通過宣傳教育和建議對于MOH的預防十分有效，相當一部分患者能夠減少急性藥物的攝入以治療偏頭痛發作。
停藥和預防性治療當預防性藥物治療開始和限制急性期藥物的攝入時，慢性頭痛和MOH通常變為陣發性頭痛。一項針對175名MOH（以偏頭痛和緊張型頭痛為主）患者的研究顯示，在停藥后的前2個月內，沒有提供預防性藥物情況下大約45％的患者表現出頭痛發作頻率減少50％以上，而48％的患者在頭痛頻率方面沒有改善，7％的患者在停藥后頭痛頻率增加。
另一項研究納入了MOH和偏頭痛、緊張型頭痛或兩者兼有的患者，比較了完全停藥（方案A，n = 35）和限制藥物攝取（方案B，n = 37）的臨床結局，結果顯示與方案B（22％）相比，方案A（46％）在6個月后每月頭痛天數顯著減少；方案A比方案B有更多的患者恢復為陣發性頭痛（70％vs. 42％）。在方案A中，每月偏頭痛天數顯著減少了7.2天，而方案B中6個月后減少了3.6天。研究得出的結論是與減少藥物攝入量相比，2個月完全停止急性藥物治療是有效的，并且更有效地恢復慢性至偶發性頭痛。因此該研究建議在開始藥物預防之前，應將停藥視為MOH的標準治療方案。但該研究中，大多數患者在停藥后開始預防性治療（A組為74％，B組為85％）。
因此，目前尚不清楚單獨停藥是否會導致類似的長期結果。另一項多中心研究也顯示在停藥的同時給予預防性藥物，首月頭痛頻率降低44％，6個月頭痛頻率降低至60％。
有研究提示MOH可能不需要停用急性期藥物來輔助預防性藥物治療。一項研究把MOH患者隨機分為預防性治療而不停藥組（A組），標準門診停藥而無預防性治療組（B組），或無特殊治療組（C組），隨訪5個月顯示，A組較B組明顯降低頭痛發作頻率，總頭痛指數（即每月頭痛天數、頭痛強度和頭痛小時數）降低也最明顯。在第12個月，與B組相比，A組中每月頭痛頻率減少50％以上的比例更高（53％ vs. 25％）。但4年后則各組之間無明顯差異。
在相關藥物方面，美國和歐盟均觀察了托吡酯在MOH中的療效，美國研究顯示托吡酯和安慰劑之間減少偏頭痛及其發生頻率沒有差異，而歐盟的試驗則顯示托吡酯可以減少頭痛發作頻率。
兩項研究最明顯的差異是納入患者存在差異：美國試驗中，38％的患者使用了急性期藥物治療偏頭痛，而歐盟試驗為78％；美國試驗最常用的藥物是非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、曲坦類、單純和復方鎮痛藥以及阿片類藥物，而歐盟試驗最常用的是曲坦類藥（61％）；美國試驗允許使用含有巴比妥的鎮痛藥，而歐盟試驗則沒有。因此，過度使用阿片類藥物或巴比妥類藥物可能會降低托吡酯的療效。
也有研究觀察了肉毒桿菌毒素的療效，一項為期2年的研究顯示肉毒桿菌毒素治療顯著降低MOH頭痛的頻率（從22.2天/月減到4.1天/月）。而在荷蘭進行的一項隨機研究調查了肉毒桿菌毒素對MOH的附加療效，結果顯示在藥物使用第9周至第12周，肉毒桿菌毒素使頭痛天數減少26.9%，而安慰劑組減少20.5％，兩組無顯著差異。系統評價顯示添加預防性藥物以早期停藥比單獨早期停藥結局更好。對于患有慢性偏頭痛和MOH患者，隨機對照試驗支持使用肉毒桿菌毒素和托吡酯，而無需早期停用過度使用的藥物。作者得出的結論是，在對現有證據進行評估的基礎上，通過添加預防性藥物來終止過度使用的藥物是最好的方案。
Fremanezumab是一種選擇性靶向降鈣素基因相關肽（CGRP）的單克隆抗體，研究顯示與安慰劑相比，fremanezumab可減少慢性偏頭痛和MOH患者頭痛的頻率和嚴重程度，提示預防性用藥而無需停用過度使用的藥物。
Silberstein及其同事評估了fremanezumab與安慰劑對慢性偏頭痛和MOH中藥物過度使用和急性頭痛藥物使用的影響，結果顯示fremanezumab治療可減少藥物的過度使用和急性藥物使用的天數。
在一項評估erenumab（一種針對經典CGRP受體的人單克隆抗體）療效的研究中，667例慢性偏頭痛患者（41％為藥物過度使用）每月偏頭痛天數減少了6.6天，而安慰劑為4.2天；此外erenumab能提高生活質量。這些數據可能支持在慢性偏頭痛患者中使用erenumab，包括MOH，但仍有待進一步研究驗證。
總之，無停藥的預防性治療可以在非故意戒斷（停藥）的情況下降低頭痛或偏頭痛頻率和急性藥物的使用，并且是過度使用鎮痛藥或曲坦類藥患者的合理方法。預防性治療而無需停藥可能是停藥困難患者的治療選擇。在過度使用阿片類藥物或含有巴比妥的鎮痛藥的患者和患有嚴重合并癥的患者（如精神疾病和癲癇）中，主要的治療方案是停藥（圖1）。
圖1藥物過度使用性頭痛的治療流程建議
注：NSAID =非甾體抗炎藥；CGRP =降鈣素基因相關肽。
戒斷癥狀的治療對于MOH戒斷癥狀的橋接治療，目前尚存爭議。而在戒斷期間接受預防性藥物治療是否有效預防或減少戒斷癥狀仍未確定。
一項針對400名慢性每日頭痛和MOH的大型開放性觀察性試驗顯示，用60 mg潑尼松治療2天，然后每隔一天逐漸減少20 mg，減少了反跳性頭痛和戒斷癥狀。然而，該研究沒有對照組。而另一項回顧性研究顯示靜脈輸注甲基強的松龍5天和地西泮組成的橋接療法可以明顯降低頭痛頻率和藥物使用；隨訪3個月仍顯示干預組可降低每月頭痛頻率和癥狀性藥物的使用。
但也有研究顯示在停藥后頭6天內口服潑尼松龍未見有明顯療效。在一個單獨的小型概念研究則顯示100mg潑尼松可以降低MOH患者戒斷性頭痛持續的時間。另一項隨機對照試驗也顯示潑尼松使用可以減少戒斷后前5天內急救藥物的使用。
這些結果表明皮質類固醇在MOH患者中治療戒斷癥狀的潛在作用，但需要進一步的安慰劑對照試驗。一項研究比較了塞來昔布和潑尼松治療10天對MOH的療效，結果顯示停藥后前3周潑尼松組的頭痛強度低于塞來昔布組，兩組頭痛頻率和急救藥物需求無顯著差異。而另一項研究比較了靜脈注射甲基強的松龍、對乙酰氨基酚（4g）或安慰劑5天對MOH的療效，結果顯示三組間任何終點事件均無明顯差異。
對MOH的戒斷性頭痛或其他戒斷癥狀的急性治療也存在爭議。早期試驗或病例系列推薦皮下舒馬曲坦（6mg）或萘普生（500mg）用于未過度使用上述藥物戒斷期間的急性頭痛。根據以往臨床經驗，使用止吐藥和NSAID治療戒斷癥狀和戒斷期間的頭痛可能有用，但尚未得到隨機對照試驗的支持。
預防復發戒斷和減少過度使用的藥物可以減少偏頭痛或頭痛的頻率，但不能治愈潛在的原發性頭痛。但約25％-35％的患者會再次復發并過度使用急性藥物。系統評價和薈萃分析顯示復發率為0％-45％之間，而大多數研究顯示復發率在25％-35％之間。與偏頭痛相比，慢性緊張型頭痛的復發性更為常見。復發的其他預測因素包括過量使用阿片類藥物與曲坦類藥物或合并精神疾病。而COMOESTAS研究顯示多學科教育計劃有助于預防復發。
小結提高對MOH的意識以及加大對患者、大眾、醫生和衛生保健工作者（例如藥劑師）的教育對于一級預防非常重要。復發患者和過量使用阿片類藥物或含有止痛成分鎮痛藥的患者應由神經科醫生、頭痛專家和心理學家組成多學科隊伍進行管理，并建議所有患者在門診、日常生活或住院停用過度使用的藥物。
醫脈通編譯：DienerHC, Dodick D, Evers S, Holle D, Jensen RH, Lipton RB, Porreca F, Silberstein S,Schwedt T. Pathophysiology, prevention, and treatment of medication overuseheadache. Lancet Neurol. 2019 .