2020年，由歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）主辦的肝癌峰會(huì)上公布了阿替利珠單抗與貝伐珠單抗（以下簡稱“T+A”）免疫聯(lián)合治療方案的IMbrave150三期臨床試驗(yàn)中國亞群數(shù)據(jù)的研究結(jié)果，該結(jié)果為中國晚期肝癌患者在免疫聯(lián)合治療中的獲益提供了有力證據(jù)。而研究所采用的羅氏“T+A”免疫聯(lián)合治療方案也成為肝癌領(lǐng)域10年來的首次突破，為晚期肝癌患者尤其手術(shù)不可切除的肝細(xì)胞癌患者帶來了新的希望。在此背景下，我們有幸邀請到了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心主任袁響林教授，近距離聆聽了他對我國肝癌診療現(xiàn)狀、IMbrave150研究結(jié)果及其影響，以及“T+A”免疫聯(lián)合治療方案應(yīng)用前景的專業(yè)見解。
T= Tecentriq?（泰圣奇?，阿替利珠單抗）
A=Avastin?（安維汀?，貝伐珠單抗）
肝癌診療形勢嚴(yán)峻，免疫治療開始發(fā)力
醫(yī)脈通：中國是肝癌大國，很多患者在診斷時(shí)已經(jīng)不可進(jìn)行手術(shù)切除了，而免疫治療給肝癌患者提供了新的選擇，請您介紹一下晚期肝癌免疫治療的現(xiàn)狀如何？
袁教授：全球每年約有75萬的新發(fā)肝癌患者，而大多數(shù)來自亞洲，其中約40萬在中國。肝癌確診后近60%的患者會(huì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)，導(dǎo)致患者的生存率很低。其中，中晚期患者占70~80%，有一部分中期患者可以經(jīng)過聯(lián)合治療獲益，但是大部分晚期患者只能依靠藥物維持治療。然而，實(shí)際上無論是化療、免疫治療還是靶向治療，療效都非常有限。如靶向治療，十多年來主要是索拉非尼，但是療效不盡如人意；免疫治療，關(guān)注較多的干擾素IFN和白介素IL-2，無論是在全身治療還是干擾素聯(lián)合化療中，療效也非常有限；其他包括疫苗的研究、CAR-T細(xì)胞等在肝癌治療方面作用也不太理想。
但是我們非常高興地看到了PD-1和PD-L1抑制劑在肝癌治療方面產(chǎn)生了非常好的效果。從2018年開始可以看到明顯的發(fā)展趨勢，比較典型的是CheckMate-040研究，該研究是一個(gè)I/II期開放、多中心、單臂臨床研究，納入262例肝癌患者，結(jié)果顯示納武單抗在ORR和mOS方面都有比較好的改善作用。再比如KEYNOTE-224研究是一個(gè)多中心的II期臨床研究，結(jié)果顯示派姆單抗對既往接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者有良好療效。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，納武單抗和派姆單抗都具有一定療效，奠定了免疫治療作為肝癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)。接下來的CheckMate459是納武單抗與索拉非尼頭對頭進(jìn)行一線治療晚期肝癌的III期研究，結(jié)果顯示納武單抗尚未超越傳統(tǒng)一線療法索拉非尼。
最讓我們驚喜的是IMbrave150研究結(jié)果，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”，顛覆了既往肝癌治療格局。早在2017年，該研究曾報(bào)道的研究結(jié)果療效就非常好，后來重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果顯示客觀有效率（ORR）達(dá)到了27%，完全緩解率（CR）達(dá)6%，證明了阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的免疫聯(lián)合治療對患者獲益顯著，療效甚好。
重磅研究結(jié)果公布，中國亞組數(shù)據(jù)喜人
醫(yī)脈通：我們很開心的看到IMbrave150給晚期肝癌患者帶來了福音，我們也知道您是這個(gè)研究的PI，能否請您詳細(xì)解讀一下該研究？
袁教授：IMbrave150研究采用的是PD-L1抑制劑——阿替利珠單抗和抗血管生成藥物——貝伐珠單抗免疫聯(lián)合治療方案，我們也稱之為“T+A”方案。該研究將“T+A”方案與多年來常用的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼進(jìn)行頭對頭比較，評價(jià)“T+A”方案的療效是否能夠超過索拉非尼。
研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼組的中位OS約13個(gè)月，而阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降42%。目前中位生存期還沒有看到，且ORR達(dá)到了27%，我認(rèn)為這個(gè)有效率已經(jīng)非常高了。事實(shí)上以前肝癌的治療方案，無論是單藥索拉非尼，還是FOLFOX化療，其ORR都非常低。而阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的免疫聯(lián)合治療ORR達(dá)到27%，意味著CR+PR達(dá)到了27%，能看到腫瘤有明顯的縮小，得到了有效的控制，我認(rèn)為IMbrave150研究是肝癌治療的一個(gè)劃時(shí)代的進(jìn)展，是晚期肝癌一線治療的重大突破。
醫(yī)脈通：從您剛提到的數(shù)據(jù)可以看到，“T+A”方案確實(shí)給我們臨床醫(yī)生帶來了好消息。我們知道中國肝癌患者有個(gè)特點(diǎn)，即合并乙肝、丙肝的患者特別多。那么針對中國患者， IMbrave150研究能夠給他們帶來什么？有哪些優(yōu)勢呢？
袁教授：中國跟國外的肝癌背景肯定是不一樣的。那么在各個(gè)肝癌研究中，包括IMbrave150研究，中國亞群的療效是更好還是更壞？中國人的乙肝背景是否會(huì)有影響？這是大家關(guān)心的問題，也是我們開始研究時(shí)非常擔(dān)心的一個(gè)問題。因?yàn)樵贑heckMate-040以及我們國內(nèi)的PD-1/PD-L1的研究中，都是要將肝炎病毒控制在一定的比例之后才考慮用藥，所以如果合并乙肝和丙肝，就會(huì)非常影響療效。
但是，在IMbrave150的亞群中，我們看到中國亞群整體的效果非常好，毒性是可控的，并且在中國亞群中看到的效果要更好一些，特別是有乙肝和丙肝背景的患者也能從免疫治療中更好地獲益。事后分析，肝炎患者肝臟的免疫狀態(tài)、免疫環(huán)境可能不一樣，這可能是這類人群從中有更多獲益的原因。因此，大家也不用擔(dān)心患者有乙肝和丙肝背景，因?yàn)樵谶@個(gè)研究里面他們的療效更好，這是一個(gè)很重要的特點(diǎn)。
醫(yī)脈通：說到療效和安全性，能否請您向我們分享一下，“T+A”方案對于治療一線晚期不可切除肝細(xì)胞癌的療效和安全性如何？
袁教授：IMbrave150研究中，“T+A”方案較索拉非尼方案顯著降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)，為晚期肝癌患者帶來了新的希望。既往用索拉非尼的時(shí)候，對于肝硬化、靜脈曲張患者，臨床醫(yī)生常擔(dān)心出血的風(fēng)險(xiǎn)，有些患者甚至可能因?yàn)榇蟪鲅獙?dǎo)致死亡；對于體質(zhì)差的病人，使用索拉非尼方案時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)腹瀉、手足綜合征、高血壓、腎功能損害以及肝臟大腫瘤的破裂出血，因此使用時(shí)非常小心。而“T+A”方案相對來說比較安全，特別是貝伐珠單抗在腸癌中的應(yīng)用很多，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)比較豐富，對它的副反應(yīng)處理的比較好，除了部分患者會(huì)出現(xiàn)高血壓、鼻出血和腎臟反應(yīng)外，基本不會(huì)導(dǎo)致手足綜合征。因此我認(rèn)為這個(gè)方案使用起來是比較安全的，毒性管理也是可控的。
“T+A”免疫聯(lián)合治療方案上線，肝癌治療邁入新時(shí)代
醫(yī)脈通：如您剛剛介紹的，“T+A”方案療效和安全性都非常好。因此，國外指南如NCCN指南已經(jīng)將“T+A”方案推薦用于一線治療晚期不可切除的肝細(xì)胞癌治療方案， ESMO指南也即將更新。您認(rèn)為這兩個(gè)指南的更新是否會(huì)對國內(nèi)指南的更新有參考意義？
袁教授：我覺得肯定會(huì)的。因?yàn)?018年FDA已經(jīng)授予羅氏“T+A”方案，即泰圣奇聯(lián)合安維汀治療肝細(xì)胞癌突破性療法認(rèn)定，這是非常好的一個(gè)結(jié)果。而在2020年1月份，即新冠肺炎發(fā)生之前，羅氏也提交了“T+A”免疫聯(lián)合治療方案的上市申請，中國國家藥品監(jiān)督管理局也正式授予了該免疫聯(lián)合治療方案用于一線治療晚期不可切除的肝細(xì)胞癌的優(yōu)先審評資格。因此，我想這個(gè)方案肯定會(huì)在中國上市，因?yàn)樗寞熜Ш芎茫瑫r(shí)也會(huì)成為晚期肝癌一線治療的一個(gè)很重要的選擇，并且在不久的將來會(huì)改變我們的指南，這個(gè)是遲早的事情。
醫(yī)脈通：相信國內(nèi)的肝癌患者也在等著這一天的到來。“T+A”免疫聯(lián)合治療方案的三期臨床數(shù)據(jù)顯示，其在中國患者中的OS和PFS方面均具有臨床意義的改善，請您再介紹一下“T+A”方案在肝癌治療領(lǐng)域有哪些優(yōu)勢地位和免疫聯(lián)合的創(chuàng)新機(jī)制？
袁教授：跟傳統(tǒng)的療法相比，羅氏“T+A”應(yīng)該是一個(gè)優(yōu)先選擇的方案，臨床意義非常大，尤其用于晚期不可切除肝癌患者一線治療的時(shí)候。在治療機(jī)制方面，阿替利珠單抗能夠直接與腫瘤細(xì)胞上面的PD-L1配體蛋白結(jié)合，這種結(jié)合與其他單抗的結(jié)合不一樣。據(jù)最新報(bào)道稱，阿替利珠單抗既可以阻斷PDL-1與PD-1通路，也可以阻斷PDL-1和B7.1受體的相互作用，可以有效激活T細(xì)胞，甚至可以激活NK細(xì)胞，這是它與PD-1抑制劑作用機(jī)制不一樣的地方。
另一方面，貝伐珠單抗可通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制和促進(jìn)T細(xì)胞浸潤到腫瘤中，進(jìn)一步增強(qiáng)阿替利珠單抗的有效性，貝伐珠單抗與PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合使用，從機(jī)制上講形成了一個(gè)天然的保障。無論是機(jī)制上、療效上，還是從副反應(yīng)的疊加方面，抗血管治療和免疫治療都是很好的搭檔。療效是疊加的，但副反應(yīng)沒有看到明顯的疊加，因此我覺得這是一個(gè)整體效果比較好、毒性可控的方案，會(huì)改變未來肝癌治療的格局。
醫(yī)脈通：“T+A”方案已獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局授予的優(yōu)先評審的資格，作為IMbrave150研究的PI，最后請您展望一下“T+A”方案在中國臨床的應(yīng)用前景。
袁教授：IMbrave150研究可能會(huì)改變整個(gè)肝癌治療的策略。研究中我們看到“T+A”方案顯著延長了晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的PFS。如果該方案聯(lián)合肝癌的手術(shù)治療、介入治療以及放射治療，那么原來的不可切除肝細(xì)胞癌患者或中晚期肝癌患者可能變得可切除，這對提高肝癌總體的治愈率至關(guān)重要。因此，未來我們可能跟介入科、放療科、外科一起討論局部晚期患者的治療方案，大概會(huì)優(yōu)先采用“T+A”方案治療，然后經(jīng)過介入治療實(shí)現(xiàn)腫瘤可切，最后考慮免疫治療和靶向治療維持，這些綜合治療方案都會(huì)使肝癌的整體療效向前邁出一大步，未來可期。
如果羅氏“T+A”方案獲批，則意味著肝癌治療的春天來臨了。IMbrave150研究結(jié)果已經(jīng)在新英格蘭雜志上接受發(fā)表，另外一篇相關(guān)研究GO30140也已經(jīng)被《柳葉刀·腫瘤》接受并即將發(fā)布，因此，“T+A”方案肯定會(huì)給肝癌的治療帶來一個(gè)新選擇。原來只有FOLFOX方案和索拉非尼，而且效果都不是很好；現(xiàn)在我們有了新武器之后，可以把這個(gè)武器跟其他武器相配合，大大增加了我們臨床醫(yī)生治療肝癌的信心。最后，希望羅氏的“T+A”免疫聯(lián)合治療方案能在整個(gè)肝癌的治療過程中起到很好的作用，真正提高中國晚期肝癌，特別是有肝炎背景肝癌的整體治療效果。
專家簡介
袁響林 教授
?華中科技大學(xué)二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
?華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心主任
?中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合專家委員會(huì)副主任委員
?中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員
?中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副會(huì)長
?國際肝膽胰協(xié)會(huì)中國分會(huì)MDT專業(yè)委員會(huì)副主任委員
?湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
?武漢市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)主任委員
?擅長領(lǐng)域：擅長消化道腫瘤的綜合治療及放射性肺損傷的基礎(chǔ)研究
?雜志發(fā)表文章：以第一作者或通訊作者在JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等國際期刊發(fā)表論文40余篇
往期回顧
1.希望燈TA·免疫訪談 | 梁軍教授：羅氏“T+A”突破瓶頸，為中國HCC患者帶來新曙光
2.羅氏“T+A”免疫聯(lián)合治療方案獲優(yōu)先審評，有望成為全球首個(gè)獲批用于晚期不可切除肝細(xì)胞癌的一線、免疫聯(lián)合治療方案
3.AACR速遞 | IMspire150試驗(yàn)成功！顯著延長BRAF突變晚期黑色素瘤患者無進(jìn)展生存