出生在夏威夷的亨利，40 歲，是一名勤勞的漁民。繁重的勞作讓他不堪重負，這幾個月來，他時常感到胸口疼痛。在家人的勸說下，他來到了醫院就診，當地知名的心血管病專家馬克接診了他。
馬克發現，亨利的冠狀動脈已經嚴重堵塞，并在不久后為他做了 PCI 手術。馬克叮囑亨利出院后不要再出海打漁，并且一定要堅持服用 75 mg/天的氯吡格雷。
亨利嚴格按照醫囑作息和服藥，但不幸的是，三個月后亨利突發胸口劇烈疼痛，救護車來得很快，但亨利沒能堅持到醫院便去世了。
尸檢結果顯示，亨利曾經安放支架的動脈又完全堵塞了，他日常服用的正常劑量的氯吡格雷基本上宣告「無效」。
夏威夷檢察院向制藥商提起公訴，控訴藥廠并未告知該藥潛在「無效」風險，市民支付藥費卻無法從中獲益。
上述病例也許只是個例，但卻由此引申出一個問題 —— 氯吡格雷用藥前，是否有必要行基因檢測？對患者預后又是否有顯著影響？本周「主任駕到」就對此問題進行梳理。這種抗血小板治療時的血小板活性抑制不充分被稱為血小板高反應性（High on-treatment platelet reactivity，HTPR）。
CYP2C19 是氯吡格雷轉化為活性代謝產物中的關鍵酶，它在很大程度上決定了不同患者間氯吡格雷療效的差異情況，也是目前國內外研究最多的酶。CYP2C19*1 是編碼正常代謝酶活性的基因，而攜帶 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 基因的個體對氯吡格雷的代謝水平較低；野生型 CYP2C19*1/*1 為正常快代謝型，CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3 為中間代謝型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3 為慢代謝型1。在亞洲人群中，幾乎 99% 的氯吡格雷代謝較弱者 CYP2C19 突變的等位基因是 CYP2C19*2 和 CYP2C19*32。（▲▼上下滑動查看全部內容）常規劑量的氯吡格雷在中間代謝型和慢代謝型的患者出現血小板高反應性可導致血栓形成的風險大大增加。
在當前精準醫學的推動下，對患者進行氯吡格雷代謝相關基因檢測已經逐漸成熟，「精準」地發現「氯吡格雷抵抗」患者并調整臨床用藥方案似乎已經順理成章。
然而隨著研究的深入，現發現基因型檢測結果與臨床實踐中的療效和出血風險并不完全一致。
當前諸多研究分析了應用氯吡格雷的患者其 CYP2C19 功能缺失等位基因與臨床結局的相關性聯系3??。這些研究被總結到兩個主要的 Meta 分析當中，合并統計量后卻得出了跟預計大相徑庭的結論???。
一個是納入 9685 例患者（55% 為 ACS）、以 PCI 人群（占 91%）為主要觀察對象的 Meta 分析，接受氯吡格雷治療后，攜帶功能缺失等位基因的患者 MACE事件的發生率明顯升高?；
隨后，另一項評估了 42016 例患者的 Meta 分析結果卻顯示，基因型與患者心血管事件的發生無明顯的相關性?。
兩項研究得出不同結論的原因在于：
①這些研究并沒有在用藥前就進行基因型的檢測，用藥的決策也不是基于基因檢測結果，因此其結論有偏倚。而且，有的研究只在一個亞組中而不是對所有用藥人群采集了 DNA 進行了藥物遺傳學分析；
②由于缺乏隨機化，服用氯吡格雷的 CYP2C19 功能缺失等位基因患者有很大比例合并糖尿病，中風和外周血管疾病，同時較服用替代抗血小板藥物年齡更大，其結果同樣會有偏倚。
（▲▼上下滑動查看全部內容）由于目前沒有前瞻性臨床研究證據證實基于 CYP2C19 基因型改變抗血小板治療方案可以改變患者結局，因此，新近的 ACC/AHA 指南和心血管造影及介入學會（SCAI）指南目前并不推薦在臨床上接受 PCI 治療的患者常規接受 CYP2C19 基因檢測??1o。那么在臨床中我們具體應該怎么做？普遍采用新型 P2Y12 受體拮抗劑替代氯吡格雷是否可行？1. 結合中國國情，不推薦對擬服用氯吡格雷的患者進行常規基因檢測目前大多數專家認為，血小板的粘附聚集以及抗血小板藥物對血小板聚集的抑制作用受到諸多因素的共同影響，目前尚不能通過幾個基因的檢測結果就對藥物療效進行準確的預測。結合我國目前的國情，常規的基因檢測也會增加患者的經濟負擔。因此，尚不推薦對擬服用氯吡格雷的患者進行常規基因檢測。2. 臨床用藥需參照指南，靈活應變針對在 DAPT 治療中選用何種 P2Y12 受體拮抗劑，國內外的權威指南都已經做了明確的推薦，現階段作為臨床醫生，需要按照指南推薦級別，結合每個患者個體的具體臨床情況，篩選出最適合他們的 P2Y12 受體拮抗劑。而針對開頭的病例，也許規律隨訪，及時調整用藥，才是避免悲劇發生的最正確方式。責編：麗雅投稿：wangliya1@dxy.cn題圖來源：站酷海洛參考文獻：
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