基于長期的常規(guī)凝血檢測，肝硬化患者常被認為處于一種“出血前狀態(tài)”。但其實肝硬化的止血平衡要復(fù)雜得多，涉及到止血與凝血的每一個過程。止血事實上是促凝血因子和抗血栓因子之間嚴(yán)格平衡的結(jié)果，包括一期止血（血小板止血栓的形成）、二期止血（纖維蛋白凝塊形成）和纖維蛋白溶解。由于肝臟在這些過程中起著關(guān)鍵作用，其功能的改變會廣泛影響整體的止血平衡。
肝病領(lǐng)域高分期刊 Hepatology（影響因子：14.971）于近日發(fā)表了一篇題為《肝硬化患者的止血改變》的綜述，主要論述了肝硬化患者的一期、二期止血和纖維蛋白溶解的改變。
一期止血改變
1. 出血前改變
在臨床上，約70%的肝硬化患者伴有血小板減少（血小板計數(shù)150×10^9/L），而約1%-2%的肝硬化患者伴有重度血小板減少（血小板計數(shù)50×10^9/L）。肝硬化相關(guān)血小板減少的原因包括血小板生成減少和血小板清除增加（圖1）。
圖1 肝硬化患者血小板減少癥病因的示意圖（smart.servier.com）
注：在肝硬化患者中，肝細胞數(shù)量減少，肝細胞的生產(chǎn)能力不斷下降，同時Ashwell-Morell受體的位置發(fā)生改變，導(dǎo)致TPO的生成減少。由于在脾臟中的血小板聚集增加，TPO清除增加，導(dǎo)致TPO水平進一步降低。這些TPO水平的降低，加上酒精、病毒和藥物引起的骨髓抑制，導(dǎo)致血小板的生成減少。隨后，由于脾功能亢進、抗血小板抗體和凝血過程激活，血小板清除率升高，導(dǎo)致血小板計數(shù)進一步下降。
Plts：血小板；TPO：血小板生成素；OH：酒精；Ab：抗體。
網(wǎng)織血小板（或稱未成熟血小板）和血小板糖盞蛋白（是血小板膜糖蛋白GPIb的胞外部分，而GPIb是血小板膜表面含量最豐富的糖蛋白之一）是血小板生成的指標(biāo)，理論上，在肝硬化患者中這兩個指標(biāo)是減少的。但臨床上，網(wǎng)織血小板分?jǐn)?shù)和糖盞蛋白指數(shù)在肝硬化患者（相較于健康人群）和伴有血小板減少的肝硬化患者（相較于非血小板減少的肝硬化患者）中可見增加。事實上，網(wǎng)織血小板在HCV相關(guān)肝硬化患者中是增加的，在酒精和HBV相關(guān)肝硬化患者中是減少的。此外，肝硬化患者中可見平均血小板存活率降低，表明血小板更新率增加。
（1）血小板生成減少
血小板生成減少主要是由于血小板生成素（TPO）減少和骨髓抑制。
TPO是最重要的生理性血小板生成調(diào)節(jié)因子，主要由肝細胞產(chǎn)生，并主要通過結(jié)合于血小板上而被清除。剩余的循環(huán)中TPO水平取決于血小板質(zhì)量。事實上，TPO清除率會隨著血小板計數(shù)的降低而降低，使得TPO增加。據(jù)報道，與血小板減少的非肝硬化患者和非血小板減少的肝硬化患者相比，血小板減少合并肝硬化患者的TPO增加不足。總之，TPO水平下降是肝硬化相關(guān)血小板減少癥的主要原因，其水平降低的可能原因是肝臟生產(chǎn)能力下降、Ashwell-Morell受體功能損傷和/或脾臟中血小板聚集導(dǎo)致的降解增加。
骨髓抑制也可能與肝硬化相關(guān)血小板減少有關(guān)。而飲酒和某些藥物（如硫唑嘌呤）可導(dǎo)致骨髓抑制。
（2）血小板清除增加
導(dǎo)致肝硬化中血小板清除率增加三大機制是：脾功能亢進、抗血小板抗體和凝血過程激活引起血小板消耗。
2. 血栓生成前改變
（1） ADAMTS13活性降低
血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）主要將血漿中大分子量的血管性血友病因子 （VWF）多聚體降解成為黏附活性低的小分子片段。VWF多聚體具有止血功能，所以ADAMTS13具有抗血栓形成的作用。
ADAMTS13活性降低，導(dǎo)致VWF活性增強，可能是一種補償血小板減少的機制。該機制需進一步研究。
（2）VWF:Ag增加
肝硬化患者的血管性血友病因子抗原抗原（VWF:Ag，內(nèi)皮細胞和巨核細胞產(chǎn)生）水平會增加，增加的VWF:Ag可以補償血小板減少。
二期止血改變
健康人群和肝硬化患者的凝血和纖溶過程如圖2所示。
圖2 健康受試者和肝硬化患者凝血和纖溶的簡化示意圖
注：凝血用黑色表示，纖維蛋白溶解用藍色表示，它們各自的抑制劑用紅色表示，血小板成分用綠色表示。
TF：組織因子；AT：抗凝血酶；TFPI：組織因子途徑抑制物；PS：蛋白S；APC：活化蛋白質(zhì)C；PL：磷脂（主要存在于血小板）；cfDNA：游離DNA；NETs：中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)；tPA：組織型纖溶酶原激活物；uPA：尿激酶型纖溶酶原激活劑；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制劑-1；TAFI：凝血酶激活的纖溶抑制物；α2-AP：α2抗纖溶酶。
1. 凝血因子
凝血因子多由肝細胞產(chǎn)生。常規(guī)凝血檢測中可見肝硬化患者的凝血因子減少，但這些檢測并不能反映機體內(nèi)凝血酶的總生成量，也與出血的發(fā)生無關(guān)。
2. 纖維蛋白原
與其他凝血因子相反，纖維蛋白原水平僅在晚期肝硬化患者中降低。這可能是由于潛在的炎癥反應(yīng)所致，因為纖維蛋白原是一種急性期蛋白。
肝硬化患者凝血酶原時間延長的原因之一是纖維蛋白單體的聚集反應(yīng)受損。一些研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的纖維蛋白原結(jié)合唾液酸（SA）增加，而纖維蛋白原SA水平升高與凝血酶原時間延長相關(guān)。
3. 促凝微粒
肝硬化患者的促凝微粒增加，特別是組織因子微粒（TF-MP），后者可激活凝血因子VII，隨后激活凝血因子IX。在肝硬化中，內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、紅細胞、肝細胞和血小板來源的循環(huán)微粒增加，導(dǎo)致了其高凝狀態(tài)。
纖維蛋白溶解
纖維蛋白溶解是一個復(fù)雜的過程，在肝硬化中也會發(fā)生改變。關(guān)鍵步驟是纖溶酶原激活成纖溶酶，從而降解纖維蛋白凝塊。纖溶酶原主要由組織型纖溶酶原激活物（tPA）激活。tPA由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，并在與纖維蛋白結(jié)合時激活纖溶酶。tPA可被抑制劑（主要是纖溶酶原激活物抑制劑-1[PAI-1]）快速滅活。PAI-1由內(nèi)皮細胞和血小板釋放，并由細胞因子上調(diào)。肝細胞產(chǎn)生的α2抗纖溶酶（α2-AP）和凝血酶激活的纖溶抑制物（TAFI）可進一步抑制纖溶。
1. 纖溶酶原
肝硬化患者的纖溶酶原水平和活性會降低，在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者中可能降低到更低水平。除了合成減少之外，凝血激活的后消耗也是纖溶酶原水平降低的原因。事實上，肝素治療后血漿纖溶酶原水平可升高。
2. tPA
肝硬化中組織型纖溶酶原激活物（tPA）水平會升高，其活性增強提示PAI-1減少。
3. 纖維蛋白溶解抑制劑
肝硬化中的TAFI抗原和α2-AP水平會下降。不同病因?qū)е碌母斡不洇?-AP水平也有所差異，在酒精性肝硬化中α2-AP有所降低，但在PBC中并無變化。
結(jié)語
肝硬化患者的止血功能發(fā)生了許多改變，隨著肝硬化嚴(yán)重程度的增加，其變化愈加復(fù)雜。由此導(dǎo)致的止血失衡是高度個體化的，取決于肝硬化的病因和嚴(yán)重程度、脾功能亢進和藥物治療情況。止血平衡的改變可導(dǎo)致肝硬化患者處于高凝狀態(tài)。而止血平衡的改變及其失衡將決定患者血栓形成和出血的風(fēng)險。
醫(yī)脈通編譯整理自：Maxime GZ, Montserrat F, Darius M, et al. Haemostatic alterations in cirrhotic patients: from primary haemostasis to fibrinolysis [J].Hepatology. 23 February 2020. https://doi.org/10.1002/hep.31201
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