難治性慢性咳嗽該如何診治？最新共識一覽！│指南共識

醫脈通導讀

慢性咳嗽是呼吸專科門診中最常見的主訴，其病因復雜。隨著近年來慢性咳嗽的病因診斷及以臨床線索為導向的經驗性診治日趨規范化，多數慢性咳嗽可以獲得明確的病因診斷，患者經過病因治療后咳嗽緩解，我國慢性咳嗽的診治水平有了顯著提升。但仍存在部分慢性咳嗽患者經過全面檢查仍無法明確病因，或經過常規治療后咳嗽仍無明顯緩解，這些情況屬于難治性慢性咳嗽范疇。

本文主要介紹難治性慢性咳嗽的定義、特點、診斷及治療。

定義

本共識建議難治性慢性咳嗽定義為咳嗽時長8周，且（1）經過推薦的規范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）經過針對慢性咳嗽已知病因的經驗性治療，咳嗽仍不能緩解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的檢查證據，但治療效果差，咳嗽持續的慢性咳嗽。

臨床特點

難治性慢性咳嗽病程可達數年甚至數十年。可發生于任何年齡，國內多見于中年人，男女比例相當。病毒感染為難治性慢性咳嗽的最常見誘因。主要表現為全天間歇性發作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接觸咳嗽刺激物（異味、香水、油煙等）、非咳嗽刺激物（大聲說話、進食等）均可加重咳嗽。
多數難治性慢性咳嗽患者伴有喉部感覺異常，包括咽癢、咽異物感、黏液附著感等。同時，國外報道有40%~47%的難治性慢性咳嗽患者會出現聲帶功能異常，如聲帶反復異常運動、發音時中外側喉肌收縮等。難治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表現為低閾值的化學刺激（如辣椒素、檸檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、氣道振動等）即可誘發咳嗽。難治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在異質性，表現為不同的難治性慢性咳嗽患者對不同的咳嗽刺激敏感。

診斷

難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，其診斷需要對慢性咳嗽的潛在病因進行系統性排查，主要根據患者的病史、實驗室檢查及經驗性治療來排除已知可能的慢性咳嗽病因，或排除對患者已知的慢性咳嗽病因規范治療的不利影響因素，最后才能考慮診斷難治性慢性咳嗽。
慢性咳嗽的病因診斷與難治性慢性咳嗽的診斷建議遵循以下原則：
1.依照中國《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》的慢性咳嗽診斷流程，排查慢性咳嗽常見病因及少見病因，根據病史選擇有關檢查并進行經驗性治療；診斷與經驗性治療應同步或順序進行。建議針對慢性咳嗽常見病因的經驗性治療的時間為2~4周。
2.治療部分有效或無效時，應排查患者在工作或生活環境中是否存在與咳嗽相關的暴露因素，明確合并癥是否經過充分治療。存在暴露因素的患者需更換工作或生活環境，有合并癥的患者應在原有治療的基礎上充分治療合并癥。
3.在去除暴露因素并充分治療合并癥條件下，若治療效果仍欠佳，應進一步評估當前診斷下治療是否充分，即治療強度及療程是否達到當前疾病嚴重程度的治療水平；同時，應根據中國《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》進一步完善相關檢查，根據檢查結果調整治療方案，如建議行高分辨率CT、纖維支氣管鏡檢查，對少見病因如氣道異物、骨化性氣管支氣管病、支氣管內膜結核、早期中央型肺癌等進行排查。
4.治療過程還需評估患者治療的依從性，并分析患者依從性差的原因，在充分溝通基礎上，通過患者教育提高患者治療依從性。
5.在排查上述情況后，如果咳嗽持續存在，則可以考慮診斷為難治性慢性咳嗽。

治療

難治性慢性咳嗽的主要治療目標為通過藥物或非藥物治療控制咳嗽，減輕患者痛苦和改善生活質量。由于病因不明或缺乏有效治療措施，難治性慢性咳嗽在治療上很困難，療效多欠佳或因復發使療效不持久。不過，對少部分難治性慢性咳嗽患者，有效的鎮咳治療有可能阻斷中樞或外周咳嗽通路之間相互興奮的惡性循環，促進部分咳嗽患者病因自愈，有望取得長期的咳嗽控制效果。

病因明確的難治性咳嗽

對病因明確的難治性慢性咳嗽患者，建議采用所有針對病因的治療措施來緩解咳嗽癥狀。如有食管裂孔疝的難治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻竇炎導致的上氣道咳嗽綜合征患者，在藥物治療無效時需要考慮外科手術治療。針對病因標準治療效果不佳時，要注意查明影響療效的各種因素，如咳嗽變異性哮喘及變應性咳嗽的變應原接觸情況等，在此基礎上給予足夠的藥物治療劑量和療程，并確保患者對治療的依從性。胃食管反流性咳嗽患者，在常規劑量抗酸治療無效的基礎上，可用加強劑量的抗酸治療。經上述強化治療，相當部分患者的頑固性咳嗽很可能得到控制或改善。當病因治療失敗時，治療方法和病因不明的難治性慢性咳嗽相同。

病因不明的難治性咳嗽

?神經調節劑神經調節劑主要用于治療癲癇、神經病理性疼痛、抑郁及焦慮等疾病，近年來得到多國咳嗽指南的推薦。建議使用神經調節劑治療難治性慢性咳嗽。不過，神經調節劑治療難治性慢性咳嗽屬于超說明書用藥，使用前需向患者告知并征得其同意。

1.加巴噴丁：加巴噴丁在結構上與神經遞質γ?氨基丁酸（GABA）類似，主要通過與鈣通道的亞單位a2δ-1結合來抑制突觸神經遞質釋放，而非直接作用于GABA受體。藥物用法推薦從初始低劑量300mg/d開始，效果不佳時逐漸遞增劑量，最大劑量可達1800mg/d（可分次口服），根據患者的療效與不良反應決定具體劑量。藥物停用過程也需要逐步遞減劑量。目前仍缺乏統一的加巴噴丁療程，臨床決策中需要定期重新評估該藥物給患者帶來的風險收益比。

2.普瑞巴林：普瑞巴林為GABA類似物，結構和作用與加巴噴丁相似。目前單用普瑞巴林治療難治性慢性咳嗽的療效尚不明確，需進一步研究證實。

3.巴氯芬：巴氯芬為GABA（B）受體激動劑，主要通過與GABA（B）結合抑制突觸神經遞質釋放，增加食管下括約肌壓力，減少酸或非酸反流次數，同時也具有非特異性鎮咳作用。在治療難治性胃食管反流性咳嗽患者時，巴氯芬聯合質子泵抑制劑可顯著改善咳嗽癥狀及咳嗽敏感性。目前推薦巴氯芬作為治療胃食管反流性咳嗽患者階梯療法的一部分。藥物用法推薦從10mg/次，每天3次逐漸增加劑量至20mg/次，每天3次，療程8周。常見不良反應有嗜睡、頭暈和疲乏等，多在治療3周內逐漸減輕或消失，部分患者需中斷治療。

4.阿米替林：阿米替林屬于三環類抗抑郁藥，主要通過抑制腦內5-羥色胺再攝取發揮抗抑郁效應，其鎮咳方面機制暫不明確，抑咳效果與加巴噴丁類似，但更容易出現神經系統不良反應。藥物用法劑量為10mg/d，最大劑量50mg/d，治療需注意與其他神經調節劑交替使用，避免藥物耐藥。

?其他止咳藥物

1.嗎啡：作為中樞性鎮咳劑，其選擇性與大腦中樞u?阿片類受體結合，作用于鉀離子和鈣離子通道抑制咳嗽。可以顯著降低難治性慢性咳嗽的咳嗽頻率，但是鑒于其具有成癮性，在臨床應用受到限制。

2.可待因：直接抑制延腦中樞，止咳作用強而迅速，同時亦具有鎮痛和鎮靜作用，可用于各種原因所致的劇烈干咳，但和嗎啡類似，同樣具有成癮性，僅在其他治療無效時短暫使用。

3.利多卡因：利多卡因為非選擇性鈉離子門控通道抑制劑，可以通過局部麻醉氣道來抑制咳嗽反射。臨床中霧化吸入1%~2%利多卡因溶液常作為支氣管鏡檢查前的常規操作。在治療難治性慢性咳嗽中，已有研究報道利多卡因噴喉或霧化可以有效降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，同時伴隨咳嗽沖動和主觀咳嗽嚴重程度下降，提示局部使用利多卡因在治療難治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相關研究仍較少，尚缺乏標準的治療方案，因此臨床使用需謹慎。

?正在研發的藥物隨著對咳嗽機制的認識不斷深入，以咳嗽通路為靶點的臨床試驗正在陸續開展，包括TRPV1拮抗劑、TRPV4拮抗劑、電壓門控鈉離子通道NaV1.7拮抗劑等，但遺憾的是，近年來的臨床研究顯示這些拮抗劑均不能減少難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率。目前具有應用前景的藥物為P2X3受體拮抗劑、NK?1受體拮抗劑、a7尼古丁受體（nAChR）激動劑。
?語言病理治療語言病理治療是一種有效改善難治性慢性咳嗽患者咳嗽癥狀的非藥物治療方式，主要包含教育、抑制咳嗽練習、減少咽喉刺激和心理輔導四部分。根據病情需要，治療可以持續3~4個療程。

1.教育：主要讓患者了解語言病理治療的目的及原理，提高患者參與治療的積極性。向患者解釋何為咳嗽高敏感性、何為咽部異常運動，讓患者認識到持續反復咳嗽不利于身心健康，但咳嗽是可以主觀控制的。

2.抑制咳嗽練習：包括引導患者調整呼吸方式，促進呼吸和發聲之間的有效氣流交換來減少咳嗽發生。指導患者感知咳嗽的感覺，并學會利用非咳嗽的方式來中斷咳嗽行為。根據患者掌握程度為患者進行咳嗽癥狀控制練習。

3.減少咽喉刺激：如告知患者少喝酒，不飽食，多飲水，學會用鼻子呼吸，避免咽喉錯誤發聲等。

4.心理輔導：向患者提供心理教育輔導，樹立治療目標并鼓勵患者繼續堅持治療，排除心理壓力，讓患者了解情緒也是誘發咳嗽的原因。

結語

難治性慢性咳嗽是臨床中所面臨的棘手問題，咳嗽敏感性增高是其重要的病理生理機制。難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，慢性咳嗽患者經過全面檢查仍無法明確病因，或經過常規治療后咳嗽仍無明顯緩解，方能考慮難治性慢性咳嗽的診斷。目前治療難治性慢性咳嗽的方法主要包括神經調節劑、語言病理治療等，神經調節劑的使用需要綜合收益風險比，語言病理治療可作為協同藥物治療的有效手段。
隨著對慢性咳嗽發病機制認識的不斷提高，期待更多的分子靶向藥物應用于臨床，實現對難治性慢性咳嗽患者的個體化治療。

指南全文鏈接：

http://guide.medlive.cn/guideline/23977

以上內容摘自：中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.中國難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識[J]. 中華結核和呼吸雜志,2021,44(8):689-698.