本文作者：z_popeye北京時間 4 月 24日凌晨，美國生物醫學與健康媒體 STAT 發布新聞報道稱，由曹彬教授團隊牽頭的瑞德西韋臨床試驗研究結果被 WHO 「無意間」發布在官方網站上，隨后被刪除。
STAT公布的 WHO 官網屏幕截圖，內容現已被刪除被泄露的數據顯示，這項瑞德西韋治療重癥 COVID-19 的臨床試驗原計劃入組453例，實際入組 237 例，其中瑞德西韋治療組 158 例，標準治療對照組 79 例，死亡率分別為 13.9% 和 12.8%，無統計學差異。結果認為，瑞德西韋治療未明顯改善 COVID-19 重癥患者臨床癥狀，同時瑞德西韋組中 18 名患者（11.6%）因藥物副作用提前中止治療。Gilead 隨即在官網上發布聲明，表示此項試驗的研究人員并未授權公布試驗數據。「該研究由于入組率過低而提前終止，其結果很難具有統計學意義，盡管如此，數據趨勢仍提示瑞德西韋有潛在的療效，尤其是對于發病早期就開始用藥的患者。」Gilead 在聲明中同時提到，這項研究結果將盡快發表于有同行評議的期刊上發表。
Gilead 官網截圖WHO 發言人 Daniela Bagozzi 在接受采訪時稱，WHO 官方網站無意間發布了研究團隊提供的初稿，在意識到失誤后隨即撤下。「這份初稿目前正在接受同行評議，我們正在等待最終版本。」疫情中的瑞德西韋瑞德西韋作為一種新型核苷類似物，其本質是一種 RNA 聚合酶抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成達到抗病毒的效果，最早被用于治療埃博拉病毒的藥物研究中。后續研究發現，該藥的抗病毒效果不限于埃博拉這類絲狀病毒，對于冠狀病毒等多種病毒均產生抑制作用。新冠疫情爆發后，美國華盛頓衛生局的科學家于 1 月 31 日率先帶來了美國本土第一例新冠肺炎患者經瑞德西韋治療后痊愈的消息。2 月 24 日，WHO 專家考察組在新聞發布會上表示，「瑞德西韋可能是目前唯一真正有效的藥物」。
NEJM 官網截圖隨后，世界各國研究團隊紛紛開展瑞德西韋臨床試驗。美國國家衛生研究院（NIH）于 2 月 25 日宣布，已在美國內布拉斯加大學醫學中心啟動瑞德西韋治療新冠肺炎的首次臨床試驗，但目前尚未有結果公布。3 月 22 日，WHO 宣布啟動「Solidarity」藥物試驗計劃，對包括瑞德西韋在內的 4 種治療方案進行全球范圍內大規模臨床試驗。
WHO 官網截圖4 月 11 日，Gilead 在 NEJM 雜志上發布了瑞德西韋治療新冠肺炎的首個臨床研究結果。這項研究中，53 名來自美國、歐洲、加拿大及日本的嚴重和危重新冠肺炎患者在同情用藥的情況下接受了瑞德西韋治療，其中 68%（36 人）的患者臨床癥狀明顯改善，死亡率為 13%（7 人）。
瑞德西韋同情用藥后的臨床癥狀改善
圖源：參考文獻 4
對此，業內評論大多認為，這項研究給了人們更多希望，但要判斷該藥是否有效還為時過早。Gilead 全球首席醫療 Merdad Parsey 也承認，這些數據「令人鼓舞」但「有限」。曹彬教授評價這項研究為「一項病例報告」，「沒有對照組試驗，沒有安慰劑研究的控制，不管是 10 例還是 50 例患者數據，證據的等級都是一樣的」。據 Gilead 消息，目前瑞德西韋有 6 個臨床研究項目仍在進行中。除中國曹彬教授團隊的兩項研究外，2020 年 2 月 26 日，吉利德宣布啟動兩項三期臨床研究，以評估瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。另外兩項研究分別由美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 和美國陸軍主導。
目前全球開展的瑞德西韋臨床試驗圖源：Gilead 公司官網 瑞德西韋背后的 Gilead疫情以來，瑞德西韋已經為 Gilead 公司帶來了超過 160 億美元的市值增長。但是，對 Gilead 商業模式的質疑聲音也一直沒有停歇。
Gilead 股價走勢3 月 23 日，美國 FDA 批準了瑞德西韋「孤兒藥」資格認定申請，隨即引發輿論熱議。美國民主黨總統競選人 Bernie Sanders 帶頭表示反對，美國消費者團體 Public Citizen 聯名其他幾十個社會團體共同向吉利德總裁 Daniel O’Day 發了一封公開信，要求吉利德撤回申請，認為這是「對人們遭遇的不尊重，也是利用法律的漏洞在致命流行病上謀取暴利」。僅兩日后，Gilead 公司主動要求撤銷瑞德西韋「孤兒藥」認定，放棄了可能帶來的藥品審批加速、稅收優惠、更高的自由定價權、以及藥品上市后的 7 年市場獨占期等權益。
Gilead 官網對撤銷瑞德西韋「孤兒藥」認定的聲明「孤兒藥」風波是 Gilead 公司微妙處境的縮影。過去 30 年中，該公司研發的藥物使 HIV 成為一種可控的慢性病，也使丙型肝炎患者看到了治愈的希望。但是，這些藥物在為公司帶來巨大收益的同時，也因定價高昂受到來自各方的指責。2015 年，攻克丙肝的藥物 Harnovi 和 Sovaldi 給吉利德帶來了共計 191 億美元的收入，其中 Harnovi 每療程定價 94500 美元，年度銷售額排名全球第二。但隨后，面對來自商業保險和低收入患者的雙重壓力，外加印度仿藥的沖擊，丙肝“神藥”光環不再，Gilead 不得不下調售價，如今 Harnovi 每療需要 24000 美元。無論瑞德西韋能否成功，結果或許都會將制藥公司 Gilead 置于兩難境地：投資者期待回報，但社會輿論仍會密切關注 Gilead 是否存在利用瑞德西韋謀取暴利的行為。盡管如此，自今年 1 月份以來，Gilead 公司仍在著手加快瑞德西韋的生產速度。4 月 5 日，Gilead 科學董事長兼首席執行官 Daniel O’Day 在公開信中表示，目前包括可供分發的成品以及處于最后生產階段的在研藥物在內，Gilead 現有的瑞德西韋供應量共計為 150 萬劑，可供 14 萬患者使用。「這 150 萬劑藥品可用于臨床試驗、同情用藥以及擴大可及方案，并將捐贈用于未來可能獲得監管批準后的廣泛使用。這些藥品可通過每天在醫院進行靜脈注射給藥，用于治療有嚴重癥狀的患者。」目前，Gilead 正在加強和世界范圍內其他生產商的合作，計劃在今年底前生產出 100 萬療程的藥物。是否還有其他新冠「特效藥」？目前世界范圍內還在進行多種可能藥物的臨床試驗。在 WHO 牽頭的「Solidarity」計劃中，4 種「最有希望」的治療方案除瑞德西韋外，還包括氯喹和羥基氯喹、洛匹那韋-利托那韋、洛匹那韋-利托那韋合并抗生素。曹彬團隊在進行瑞德西韋研究同時也對洛匹那韋-利托那韋開展了臨床試驗，并于 3 月 19 日在 NEJM 發表論文。試驗中，199 例患者被隨機分組：99 例被分配至洛匹那韋-利托那韋組，99 例被分配至常規治療組。在臨床狀況改善的時間、28 日死亡率、各時間點可檢出病毒 RNA 的患者百分比等方面，試驗組與對照組均無明顯差異。結論認為與常規治療相比，沒有觀察到洛匹那韋-利托那韋的治療有益。
實驗組與對照組的患者相比臨床改善時間沒有差異圖源：參考文獻 8與洛匹那韋-利托那韋不同，氯喹和羥基氯喹這個有 60 年歷史的抗瘧疾藥物已經開始被應用于新冠肺炎患者的臨床治療中，磷酸氯喹也被納入我國衛健委診療方案中。3 月 19 日，法國科學家 Didier Raoulta 的團隊發表一篇臨床研究論文，認為硫酸羥基氯喹對于 COVID-19 具有顯著療效。該研究使得氯喹再次受到廣泛關注，又因其價格低廉容易獲得，在歐美一些國家曾一度脫銷斷貨。
Didier Raoulta 團隊研究中不同治療組鼻咽拭子病毒檢測陽性百分比隨治療時間變化圖源：參考文獻 9然而，這項研究仍被眾多學者認為存在缺乏隨機性、部分數據缺失等問題，同時，由于期刊主編 Jean-Marc Rolain 也是論文的共同作者之一，這篇文章也被質疑同行評審過程是否規范。4 月 3 日，接受這篇論文的雜志 IJAA 發布來自ISAC (International Society of Antimicrobial Chemotherapy) 的公告：這篇基于開放式非隨機臨床試驗的研究論文不符合 ISAC 的預期標準，特別是缺乏對受試者入選標準和患者病情分類的闡述，以保證受試患者的試驗安全。相似的情況也出現在廣譜抗病毒藥物法匹拉韋的研究中。3 月 18 日，深圳市第三人民醫院劉磊、劉映霞等人在 Engineering 雜志上發表研究論文。此項研究表明法匹拉韋可以加速 COVID-19 患者的康復，其中位治愈時間為 4（2.5-9天），而使用洛匹那韋-利托那韋治療的對照組為 11 天（8-13天），差異顯著（P0.001）。同時，法匹拉韋治療組患者的不良反應更少、耐受性更好。然而，4 月 1 日，Engineering 雜志對該論文發布撤稿通知。4 月 17 日，該論文重新上線，替換后的論文在語言表達和表格格式方面有一些變動，尤其是「討論」部分的表述更加委婉，但試驗數據和結論等方面并無顯著變化。
論文修改前后部分圖表變化圖源：參考文獻 10盡管目前瑞德西韋的臨床試驗仍沒有帶來期待已久的好消息，但其他藥物和疫苗的研究仍在繼續。我們期待全世界的共同努力，為早日戰勝疫情提供更多新的解決方案。不過，正如 ISAC 發表聲明時所說，「快速發布新數據來幫助治療是必要的，但絕不能以犧牲科學審查和試驗研究標準為代價」。（責任編輯：gyouza）題圖來源：圖蟲創意參考文獻：1.https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/2.Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist,等. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(10).3.https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments4.Grein J , Ohmagari N , Shin D , et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2020.5.https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-request-to-rescind-remdesivir-orphan-drug-designation6.https://www.gilead.com/science-and-medicine/medicines7.https://www.gilead.com/stories/articles/an-open-letter-from-our-chairman-and-ceo-april-108.Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2020.9.Andreania J, Le Bideaua M, Duflota I, et al. In vitro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows 1 synergistic effect 2[J]. lung, 2020, 21: 22.10.Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study[J]. Engineering, 2020.11.https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-data-from-remdesivir-study-in-patients-with-severe-covid-19-in-china
