DNA-PK抑制劑，能否為細胞周期修復帶來研發熱潮？

近年，細胞周期修復，憑借與腫瘤的發生、發展、治療和預后的關聯，受關注度極高，其相關的靶點紛紛有品種進入到臨床開發。靶點DNA-PK，憑借其在細胞修復過程中的位置和作用，已有多個品種進入到臨床階段，為功能明確且極具開發潛力的靶點之一，現總結其靶點特點及臨床在研藥物如下。

DNA-PK靶點發現歷史

DNA-PK（DNA依賴蛋白激酶的簡稱，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶）的發現，最早可追溯到1985年，研究者偶然發現，將DNA(dsDNA)添加到動物細胞提取物中會增加某些蛋白質的磷酸化，之所以說是偶然，是因為該過程是由于RNA制劑被dsDNA污染所致。

隨后的工作確定，有效的DNA-PKcs招募和DNA激活需要Ku（一種異二聚體，最初被確定為人類細胞中的一種核因子），包括70和80kDa的兩個亞基；后，Ku被證明優先結合dsDNA末端；再后，進一步認識到DNA雙鏈斷裂(DSB)也可能在體內激活DNA-PK。由于DNA-PK在DSB修復中的潛在作用，研究者進而證明DNA-PK通過一種現在稱為非同源末端連接(NHEJ)的途徑對DSB進行修復。

到了1995年，該領域取得了更大的突破，即當時DNA-PKcs被克隆并發現編碼一個巨大的460kDa多肽，且發現DNA-PKcs激酶結構域與磷脂激酶PI3K的結構域最相似，而不是典型的蛋白激酶；且相對的產物與ATM靶點的產物極為相似；故DNA-PK與P53相關通路，以及合成致死通路很好的結合了起來，研究也相應增多。

圖1.1 DSB關聯較密切的細胞周期修復靶點
（圖片源：Molecular Cell 66, June 15, 2017）

DNA-PK的生理功能及與之關聯的靶點和疾病

DNA-PK靶點的生理功能主要集中于修復DNA損傷，現已至少發現5條主要的DNA修復途徑，即堿基切除修復、核苷酸切除修復、錯配修復、同源重組和非同源末端連接，這5條修復途徑在細胞周期的不同階段都具有活性，使細胞能夠修復DNA損傷。
DNA-PKcs、Ku70、Ku80在腫瘤組織、腫瘤旁組織及正常組織中均有表達，表明DNA-PK對DNA的損傷修復能力是一種基本的細胞功能，在良/惡性組織中均可發揮作用，而腫瘤細胞同樣可利用DNA-PK的修復功能生長增殖。其與其他重要靶點及癌種的相關性，如下圖所示。

圖2.1 DNA-PKcs相互作用的蛋白及疾病

（圖片源：Pharmacology Therapeutics 215 (2020) 107617）

當前在研臨床項目

近年來，研究最多的是通過抑制DNA-PK的表達或活性來減少DSB的修復，從而促進腫瘤細胞對于放化療的敏感性。同時，抑制DNA-PK還可以抑制腫瘤細胞的增殖生長，其機制可能是破壞DNA端粒結構的穩定性，兩方面的共同作用可以更有效地控制腫瘤。

? AZD-7648（II期）

開發公司為阿斯利康，是一種選擇性DNA-PK抑制劑，臨床可用于單一療法治療晚期惡性腫瘤；2019年10月，開展一項開放標簽、多中心、劑量遞增的I/IIa期研究，作為單一療法或聯合細胞毒藥物/新型抗癌藥物（如奧拉帕利），以評價AZD-7648爬坡試驗的安全性、耐受性、藥代特性以及初步療效，該研究預計在2023年完成。

? CC-115（II期）

開發公司為百時美施貴寶，一種雙靶點（DNA-PK/mTOR）抑制劑，口服用于治療實體瘤，如多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、膠質母細胞瘤、慢性淋巴細胞白血病，等等。2011年5月，針對非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病開展I期臨床試驗；2017年2月，針對膠質母細胞瘤開展II期臨床試驗，以評估與替莫唑胺、abemaciclib和neratinib聯合使用的療效，數據在第25屆神經腫瘤學年會公布，即與對照組相比，CC-115中位無進展生存期分別為4.2個月vs5.2個月，中位總生存期分別為10.1個月vs14.5個月。

? BR2002（I期）
開發公司為Boryung Pharm，為雙靶點抑制劑（DNA-PK/PI3K），用于治療慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；2019年，美國FDA批準其啟動非霍奇金淋巴瘤的I期臨床，2020年首例患者入組。

? BR101801（I期）
開發公司為Boryung Pharm，為雙靶點抑制劑（DNA-PK/PI3K），用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血癥、外周T細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤。2020年啟動針對血液系統惡性腫瘤的I期臨床試驗。

國內專利申請情況

針對DNA-PK，中國專利申請的國外申請人主要有庫多斯藥物有限公司、癌癥研究技術有限公司、默克專利有限公司、沃泰克斯藥物股份有限公司、輝瑞公司、艾科思萊德制藥公司等。

國內申請人主要有上海博德基因開發有限公司、山東軒竹醫藥科技有限公司、廣州威溶特醫藥科技有限公司、軍科院、中南大學等。
參考文獻：
1.Pharmacology Therapeutics 215 (2020) 107617. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107617
2.Molecular Cell 66, June 15, 2017. doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.015
3.CNKI date

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