關(guān)注 | 被方舟子“誤報”的南昌大學(xué)張進(jìn)回國發(fā)

日期：2019-06-09 欄目：養(yǎng)生保健作者：瀏覽：次

iNature

2019年6月6日，方舟子通過其個人認(rèn)證微信公眾平臺發(fā)表文章稱：南昌大學(xué)張進(jìn)教授評上“千人計劃”青年項(xiàng)目的兩篇Nature論文是冒用上海藥物所同名張進(jìn)的。但是，經(jīng)張進(jìn)澄清，張進(jìn)的確是兩篇Nature的所有者，并非冒用他人論文。張進(jìn)于2017年入選青年千人，他回國的科研成果具體怎么樣，iNature做了個系統(tǒng)總結(jié)：我們從pubmed中進(jìn)行搜索，發(fā)現(xiàn)張進(jìn)回國發(fā)表了6篇文章（通訊作者的達(dá)到了5篇），其中包括2篇PNAS，1篇Nature Communications，1篇eLife，2篇Cell Calcium文章。在這里iNature重點(diǎn)介紹張進(jìn)的2篇PNAS及1篇Nature Communications。

TRPM家族（瞬時受體電位通道，M為melastatin）是一組內(nèi)在的質(zhì)膜離子通道，在人體中廣泛表達(dá)。它已經(jīng)被認(rèn)為是以新思路和更安全的技術(shù)手段以全新的方式解決絕望疾病的有效切入點(diǎn)。2019年6月，南昌大學(xué)張進(jìn)在CellCalcium發(fā)表題為“The structure of TRPC ion channels”的綜述文章，簡要回顧瞬態(tài)受體電位經(jīng)典（TRPC）離子通道的近期結(jié)構(gòu)工作，討論了TRPC3，TRPC4，TRPC5和TRPC6的高分辨率結(jié)構(gòu)。2019年5月，南昌大學(xué)張進(jìn)在CellCalcium發(fā)表題為“Emerging structural biology of TRPM subfamily channels”的綜述文章，該綜述討論了TRPM家族的共同和獨(dú)特屬性，并詳細(xì)敘述了它們的整體結(jié)構(gòu)，不同的狀態(tài)和潛在的激活機(jī)制。因此，本綜述有助于完善TRPM家族的有限工作，并為某些疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

2018年8月13日，南昌大學(xué)基礎(chǔ)院醫(yī)學(xué)院張進(jìn)與波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作在PNAS上在線發(fā)表了題為“Structure of the mammalian TRPM7, a magnesium channel required during embryonic development”的研究論文，該報告了小鼠TRPM7通道在三種不同離子條件下的閉態(tài)結(jié)構(gòu)，總分辨率為3.3,3.7和4.1?。該結(jié)構(gòu)揭示了選擇性過濾器中離子結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵殘基，所提出的部分水合的Mg 2+離子占據(jù)傳導(dǎo)孔的中心。在高[Mg2 +]中，在孔螺旋中發(fā)現(xiàn)突出的外部二硫鍵，這對于離子通道功能是必需的。該研究結(jié)果為理解TRPM1 / 3/6/7亞家族提供了一個結(jié)構(gòu)框架，并擴(kuò)展了研究TRP通道多樣性和進(jìn)化的知識庫。

2018年8月6日，南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張進(jìn)教授與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯研究所合作，在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Structure of the mouse TRPC4 ion channel”的研究論文，該研究報告了TRPC4的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，總分辨率為3.3?。該結(jié)構(gòu)顯示出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，具有由二硫鍵穩(wěn)定的長孔環(huán)。這種獨(dú)特的胞質(zhì)N末端結(jié)構(gòu)域與TRP和C末端結(jié)構(gòu)域形成廣泛的芳香接觸。該結(jié)構(gòu)與其他已知TRP結(jié)構(gòu)的比較提供了對TRPC4離子選擇性的分子見解，并擴(kuò)展了我們對TRP通道的多樣性和進(jìn)化的了解。

2018年3月27日，南昌大學(xué)基礎(chǔ)院醫(yī)學(xué)院張進(jìn)教授與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯研究所David Clapham教授合作在PNAS上發(fā)表題為“Structure of full-length human TRPM4”的研究論文，該研究揭示了人源TRPM4離子通道3.7 ?分辨率的全長結(jié)構(gòu)，通道由圍繞中心孔的四個相同的亞單元組成。我們通過通道顯示Na +離子的路徑，并指出可能影響其功能的通道內(nèi)部機(jī)器的各個方面。該結(jié)構(gòu)將使更多定向?qū)嶒?yàn)?zāi)軌蚶斫庠撏ǖ赖纳砉δ堋?/p>

1.南昌大學(xué)張進(jìn)等人揭示哺乳動物TRPM7的結(jié)構(gòu)（胚胎發(fā)育過程中需要的鎂通道）

文章截圖

中風(fēng)的危害

中風(fēng)是威脅人類健康的第二大致死疾病，每年都有數(shù)百萬人因?yàn)橹酗L(fēng)而死亡。這種毀滅性的疾病常常毫無征兆地發(fā)生，發(fā)生之后對患者造成永久性殘疾，喪失獨(dú)立生活的能力，給患者家屬和社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。我國有中風(fēng)病人將近7000萬人，其中80%是由缺血性中風(fēng)引起的，因此對于缺血性中風(fēng)的藥物研發(fā)一直是研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。盡管如此，目前并沒有針對缺血性中風(fēng)非常有效的藥物。谷氨酸NMDA受體是最為常見的中風(fēng)藥物靶點(diǎn)，這是由于其調(diào)節(jié)的興奮性毒性會引起缺血性神經(jīng)元死亡，拮抗劑能夠阻斷這一過程從而防止缺血性中風(fēng)。但是，NMDA受體在體內(nèi)的廣泛分布和其神經(jīng)功能的多樣性，其靶向藥物對于中風(fēng)病人呈現(xiàn)出不同程度的副作用。因此，人們一直在尋求更為有效特異的藥物靶點(diǎn)。

TRPM7是非選擇性陽離子通道，當(dāng)細(xì)胞外鈣離子或鎂離子濃度降低時，TRPM7離子通道被激活打開，會引起缺血過程中的鈣離子超載，從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的死亡。在體內(nèi)抑制TRPM7表達(dá)能夠阻斷這一過程，大大減少由缺血性引起的神經(jīng)性細(xì)胞死亡，在較長時間內(nèi)保護(hù)神經(jīng)元。同時，TRPM7的激活和抑制的信號通路不受NMDA受體信號通路所影響，靶向TRPM7開發(fā)相應(yīng)的拮抗劑，可以預(yù)測，其對神經(jīng)元的保護(hù)作用比現(xiàn)有的藥物更加的有效和持久。綜上所述，TRPM7是非常理想的治療缺血性中風(fēng)的靶點(diǎn)，靶向TRPM7的選擇性抑制劑的開發(fā)將給治療中風(fēng)的藥物開發(fā)提供新思路，解析出TRPM7的結(jié)構(gòu),基于其結(jié)構(gòu)開發(fā)相關(guān)的小分子抑制劑，對治療中風(fēng)的藥物開發(fā)具有非常重要的意義。

獨(dú)特的藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)

鎂離子在人體的生命活動中發(fā)揮著重要作用，是細(xì)胞內(nèi)主要的二價陽離子。鎂離子與ATP形成的復(fù)合物是細(xì)胞功能、復(fù)制和能量代謝所需的酶和核酸重要輔助因子。鎂離子水平過低時將誘發(fā)許多慢性和炎癥疾病，如心血管疾病（例如中風(fēng)）、阿爾茨海默病、糖尿病、偏頭痛和骨質(zhì)疏松癥等。但是，人們對于體內(nèi)鎂離子如何進(jìn)行運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制一直是知之甚少。近年的研究表明，瞬時感受器電位離子通道TRPM6和TRPM7與鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，同時，TRPM7通過調(diào)節(jié)體內(nèi)鎂離子的穩(wěn)態(tài)平衡在心血管疾病的病理形成中扮演著關(guān)鍵的角色。

該研究首次解析哺乳動物中鎂離子通道蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)，并且揭示了鎂離子在TRPM7選擇性過濾器傳導(dǎo)孔的中心的結(jié)合位點(diǎn)。不同于鈉離子和鉀離子，鎂離子具有明確的兩層水化層，所以普遍認(rèn)為鎂離子完全脫水通過TRPM7需要非常大的能量。該研究發(fā)現(xiàn)，TRPM7-Mg2+結(jié)構(gòu)中的鎂離子只是部分水化，選擇性過濾器的Gly1046碳骨架上的羰基和Glu1047的羧基可取代第二水化層的水，并補(bǔ)償水合Mg2+進(jìn)入通道脫水的能量。其次，該通道Lower gate具有兩個收縮部位，分別是Ile1093和Asn1097，其中來自每個單體的Asn1097的側(cè)鏈在孔入口處形成極性環(huán)，對Mg2+進(jìn)行調(diào)節(jié)。值得注意的是，TRPM7胞外環(huán)獨(dú)特的二硫鍵結(jié)構(gòu)是其功能所必需的，可能與TRPM家族特有的激活機(jī)制相關(guān)。該研究揭示了哺乳動物體內(nèi)鎂離子調(diào)節(jié)的分子機(jī)制，為理解TRPM亞家族的結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)，將會極大促進(jìn)和加速新型抗中風(fēng)藥物的開發(fā)。該研究受到了國家千人計劃項(xiàng)目資助和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

參考信息：

https://www.pnas.org/content/115/35/E8201.long

2.南昌大學(xué)張進(jìn)等人揭示小鼠TRPC4離子通道的結(jié)構(gòu)

TRPC4作為抑郁癥等重大疾病的絕佳靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)的解析將極大地推動結(jié)構(gòu)新穎、親和力強(qiáng)、副作用小的抗抑郁藥物研發(fā)。

另一方面，TRPC4結(jié)構(gòu)的解析，攻克了TRP離子通道的最后一個亞家族，為TRP離子通道的結(jié)構(gòu)理解和調(diào)控機(jī)制研究，提供了非常豐富的結(jié)構(gòu)信息。

關(guān)于抑郁癥

抑郁癥發(fā)病率逐年在上升，全球有將近3.5億的抑郁癥患者。抑郁癥因其高發(fā)性、高致殘性，對家庭和社會造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計到2030年將成為全世界醫(yī)療負(fù)擔(dān)第一的疾病。

針對其發(fā)病機(jī)制，目前研究出的一些抗抑郁或者焦慮藥物通常作用在γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元或5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元的受體上，由于其受體在腦內(nèi)分布廣泛，就使得這類抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)的專一性不強(qiáng)，選擇性不高，會產(chǎn)生中樞抑制等副作用，且具有很高的復(fù)發(fā)率。因此，開發(fā)新型、高效、副作用小的抗抑郁藥物具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價值。

靶向TRPC4的抗抑郁藥物開發(fā)

相比于傳統(tǒng)針對γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元或5-羥色胺（5-HT）開發(fā)的抗抑郁藥物特異性不強(qiáng)，副作用較大的特點(diǎn)，TRPC4主要分布于腦中的海馬區(qū)和外側(cè)隔核，而且TRP離子通道家族的同源性較低，因此，針對TRPC4開發(fā)相應(yīng)的靶向藥物不會有“脫靶效應(yīng)”，TRPC4是非常理想并且極具潛力的新型抗抑郁藥物靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除Trpc4基因會降低社會探索任務(wù)中的社交能力水平，緩解大鼠恐懼及焦慮等行為。這些結(jié)果表明，TRPC4可能在許多不同疾病中調(diào)節(jié)社交焦慮中發(fā)揮作用，并可能在多巴胺相關(guān)成癮和注意等生理過程中具有重要作用(Riccio, A et al., Cell. 2009)。這些研究揭示了TRPC4可以做為情緒相關(guān)障礙疾病的一個全新的治療靶點(diǎn)。目前張進(jìn)科研團(tuán)隊正在針對TRPC4研發(fā)特異的小分子抑制劑和相關(guān)的抗體，已經(jīng)取得重大進(jìn)展。該研究受到了國家千人計劃項(xiàng)目資助和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05247-9

3.南昌大學(xué)張進(jìn)揭示全長人TRPM4的結(jié)構(gòu)

南昌大學(xué)基礎(chǔ)院醫(yī)學(xué)院張進(jìn)教授與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯研究所合作，在學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院報》(PNAS)上發(fā)表題為“Structure of full-length human TRPM4”的研究論文，揭示了人源TRPM4離子通道3.7 ?分辨率的全長結(jié)構(gòu)。通訊作者為南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張進(jìn)教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院David Clapham教授。

張進(jìn)教授（左四）科研團(tuán)隊

離子通道是非常重要的藥物靶點(diǎn)，市場上的許多藥物都直接或間接地作用于離子通道，靶向離子通道的藥物約占全球藥物銷售額的17％。TRPM4是Ca2+激活的非特異性陽離子通道，它在心血管系統(tǒng)的許多細(xì)胞中都有表達(dá)，比如傳導(dǎo)通路的心臟細(xì)胞、動脈和靜脈平滑肌細(xì)胞，是重要的治療高血壓和心律失常的藥物靶點(diǎn)。人源TRPM4的全長結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)解析對于理解TRPM4相關(guān)心血管疾病發(fā)生機(jī)制和生理功能具有重要的意義，為靶向TRPM4的心血管藥物開發(fā)提供了理論指導(dǎo)和結(jié)構(gòu)依據(jù)。

參考信息：

https://www.pnas.org/content/115/10/2377.long

張進(jìn)簡介

張進(jìn)教授，國家“青年千人”，中科院藥物所及哈佛大學(xué)博士后，現(xiàn)為南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和生物醫(yī)學(xué)研究院特聘教授，博士生導(dǎo)師。張進(jìn)教授一直從事與人類重大疾病相關(guān)藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和功能研究，通過X射線晶體學(xué)和單分子冷凍電鏡技術(shù)，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)和電生理等多學(xué)科方法研究解析重大疾病相關(guān)膜蛋白（包括G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道）的三維結(jié)構(gòu)，并且基于結(jié)構(gòu)開發(fā)新型靶向藥物。近年來先后以第一作者或通訊作者在Nature（2篇）、Nature Communications、PNAS（2篇）、 Proteins（2篇）上發(fā)表論文；以共同作者在Nature Communications、Developmental Cell 、Cell Cycle等國際重要期刊發(fā)表多篇論文。

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