地舒單抗，一個殺入中國市場的孤兒藥黑馬
中國醫藥市場正處于一個歷史性的轉型大浪潮之中，創新藥利潤豐厚，仿制藥薄利多銷，幾乎外資藥企都選擇了前者作為主要陣地，如何讓中國市場同步歐美？搶占先機至關重要。
而去年5月中國發布了《第一批罕見病目錄》，借助孤兒藥適應證納入優先審評通道從而加速進入中國市場成了一種新的通關路徑。今年5月21日安進的地舒單抗注射液（商品名：安加維）獲批無疑就是一個很好的勵志故事。
注：世界衛生組織（WHO）將罕見病定義為，患病人數占總人口的0.065%～0.1%之間的疾病或病變，而骨巨細胞瘤發病率為1.49~2.57例/100萬。然而很多人不知道的是，地舒單抗注射液的第一個適應證并非是治療骨巨細胞瘤的罕見病，而是更為常見的骨質疏松癥。有意思的是，安進的罕見病適應證藥物銷量和后者相比，竟不分伯仲，甚至后來居上。
5年無進展生存率提升至88%
骨巨細胞瘤是一種組織學上良性，但常常具有侵襲性的骨骼腫瘤，常見于20~40歲青壯年人群。從全球來看，骨巨細胞瘤約占所有骨原發腫瘤的3%-8%，其中中國比歐美發病率更高，高達23.96%！[1]
┃手術or放療？盡管絕大多數骨巨細胞瘤為良性腫瘤，但若不進行治療，經常引起受影響的骨骼完全損壞，導致骨折、關節功能障礙或截肢。目前，腫瘤刮除術是骨巨細胞瘤手術治療中最常用的方法，但這種腫瘤刮除術后復發率高達10%~40%，且多發生于術后2年以內，因此所以不建議單獨應用。[1]
此外，放療在一定程度上雖可以控制腫瘤的生長，但存在放療后并發癥及潛在的肉瘤樣惡變風險。對于那些不可手術切除或手術切除會帶來嚴重功能損傷的患者來說，此前并無獲得中國監管部門批準的有效治療藥物。
┃第三種選擇不同于以往治療方案，地舒單抗是首個以RANKL為靶點的單抗藥物。骨巨細胞瘤由表達RANKL的基質細胞和表達RANK受體的破骨細胞樣巨細胞組成，其發病機理是RANKL的過度表達引起腫瘤生長和骨質破壞。地舒單抗通過與RANKL結合，阻止其激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的RANK，從而達到抑制腫瘤生長和減少骨破壞的目的。
2017年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上發表的一項研究最新分析結果顯示，在可以手術切除的患者中，80%的患者接受新輔助地舒單抗治療后得到改善：44%接受了對功能影響較小的手術，37%避免了手術。在無法手術切除的患者中，地舒單抗帶來了有效的長期疾病控制，5年無進展生存（PFS）率為88%。[2]
2018年9月的一項二期臨床數據顯示，71.6%的患者對地舒單抗治療有應答，98.2%的患者控制腫瘤進展超過24周。[3]
c、d分別是使用地舒單抗52個月和46個月的CT效果
北京積水潭醫院骨腫瘤科主任、中國臨床腫瘤學會肉瘤專家委員會主任委員牛曉輝教授指出：
“地舒單抗的獲批意味著中國骨巨細胞瘤患者期盼已久的創新治療選擇終于到來，其抑制腫瘤生長和減少骨破壞的雙重作用以及良好的耐受性將為患者帶來疾病治療獲益和生活質量的提高?！?p>不可避免，地舒單抗也存在一定的副作用。根據其藥品說明書，其可引起嚴重低鈣血癥、顎骨壞死(ONJ)，尤其是后者，說明書建議患者開始前和治療期間定期進行口腔檢查和采取一定預防措施。[4]“腫瘤適應證”叩開中國大門
地舒單抗在骨巨細胞瘤領域的良好療效也打動了國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE），2018年11月CDE發布的《第一批臨床急需境外新藥名單的通知》上就有地舒單抗的名字，審批從開始到結束只花了半年多時間。
內容來自《第一批臨床急需境外新藥名單的通知》
┃孤兒藥光環
從上表適應證來看，地舒單抗頗有萬金油屬性，覆蓋了骨質疏松癥、骨轉移性實體瘤等很多領域。然而，這次獲批的適應證卻只有骨巨細胞瘤，不得不說，孤兒藥的光環再次發揮了把作用。
事實上，從斬獲適應證的時間來看，骨巨細胞瘤還要排在骨質疏松癥后面。
2010年6月，FDA批準用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥，商品名為Prolia；
2010年11月，FDA批準用于治療實體瘤骨轉移患者的骨骼相關疾病，商品名為Xgeva；
2013年6月，FDA批準用于不能切除或者切除后會引發嚴重并發癥、成年人和骨骼發育成熟的骨巨細胞瘤患者，商品名沿用了Xgeva。
平心而論，骨質疏松癥的市場較骨巨細胞瘤要廣闊地多，安進選擇前者作為第一適應證非常正確，但同時也不得不面對激烈的市場競爭：諾華的唑來膦酸，禮來的特立帕肽、雷洛昔芬，賽諾菲的利塞膦酸……如何才能脫穎而出呢？唑來膦酸在骨巨細胞瘤領域的適應證啟發了安進。
于是，地舒單抗憑借三項隨機對照三期臨床研究結果證實自己效果接近唑來膦酸甚至略勝一籌，輕松拿下骨巨細胞瘤和惡性高血鈣癥領域的2項新適應證以及孤兒藥資格，市場保護期分別到2020年6月和2021年12月。
┃后來者居上
事實證明，地舒單抗作為腫瘤適應證市場表現完全不遜于骨質疏松癥的第一適應癥[5]：
值得一提的是，地舒單抗關于骨質疏松、骨折風險增加的絕經后婦女的骨質疏松癥2個適應證已經完成Ⅲ期臨床試驗，提請報批，獲批在望。
目前，國內已有多家企業針對地舒單抗進行生物類似藥的開發，比如綠葉、康寧杰瑞、邁博藥業、齊魯制藥、泰康生物，其中除了綠葉在今年4月啟動了針對骨質疏松癥的適應證Ⅲ期臨床試驗，其他均還處于早期臨床階段。[6]
界哥說藥
地舒單抗是中國首個，也是目前唯一一個用于骨巨細胞瘤治療的藥物，為患者帶來了控制疾病進展、改善生活質量的創新治療選擇。即使如諾華的唑來膦酸在其藥品說明書中也并未列明骨巨細胞瘤一項適應證。[7]
對骨巨細胞瘤患者來說，地舒單抗的獲批無疑是一個好消息，大家不用跑去香港、澳門甚至國外去找代購渠道，但買到的藥物還真假難辨。如今地舒單抗以骨巨細胞瘤適應證獲批，很好地解決了第一個問題，但也面臨著支付的考驗。
罕見病患者與其他患者最大的不同就在于在接受治療之前已經在前期確診方面就花了巨大的時間、精力、金錢，這也意味著支付能力的不足。
醫保是否該覆蓋這部分群體的需求？成為各方關注焦點。
一方面，醫保代表大多數患者利益，正是其背后有以千萬計的患者數量，醫保才敢于通過以價換量的承諾來達到藥企和患者的利益平衡，但罕見病患者數量較少，這種模式顯然不適合；
另一方面，對大部分罕見病患者來說，這些藥物是救命藥，如果不覆蓋，那么等待小家庭只有人財兩空，顯然和醫保設立初衷相違背。
這種矛盾在地舒單抗這一種藥物身上或許還有解決的辦法，畢竟骨質疏松、腫瘤骨轉移等超多適應癥已經很好的把覆蓋人群進一步擴大，只要通過臨床試驗獲批即可在中國市場同步，踏上醫保的陽光大道。
但更多的孤兒藥卻還在苦苦地等待中，面臨著一系列問題，
比如，國外已經獲批但國內尚未進口。身處聊城“假藥”門的陳宗祥醫師就屬于超適應癥應用；
又比如，國內已經進口，但獲批適應癥卻不是罕見病適應癥。帕唑帕尼國外早已明確將其列入軟組織肉瘤用藥，但在中國它卻還沒有進入肉瘤病人的醫保藥中；
……
這部分群體該如何獲得足夠的幫助，是醫保還是通過其他途徑，還是一個亟待解決的大命題。
參考資料
[1]中國骨巨細胞瘤臨床診療指南
[2]Long-term efficacy of denosumab in giant cell tumor of bone: Results of an open-label phase 2 study
[3]Assessment of denosumab treatment effects and imaging response in patients with giant cell tumor of bone.
[4]Xgeva(狄迪諾塞麥denosumab)注射劑完整使用說明書2010年11月第一版.
[5]安進財報
[6]全球首款RANKL單抗Denosumab（地舒單抗）中國獲批
[7]諾華注射用唑來膦酸濃液說明書
本文首發：醫學界
本文作者：崔佳慧
責任編輯：田棟梁
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