肺癌腦轉(zhuǎn)移是腦轉(zhuǎn)移瘤中最常見的類型，約20%～56%的肺癌會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，放療、靶向治療及免疫治療等新方法已開拓了一片新領(lǐng)域，越來越多的方法被證實(shí)能為患者帶來生存獲益。本文主要總結(jié)了NSCLC中腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的靶向治療研究進(jìn)展。
流行病學(xué)與預(yù)后
腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在約30%的實(shí)體瘤中，有數(shù)據(jù)顯示，在某些原發(fā)性腫瘤中，腦轉(zhuǎn)移的真實(shí)發(fā)生率可能更高。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤最常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，占67%-80%，基于SEER的數(shù)據(jù)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）或非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在診斷時(shí)腦轉(zhuǎn)移率最高。相比之下，前列腺癌、頭頸癌、皮膚癌(非黑色素瘤)和食道癌很少轉(zhuǎn)移至大腦。當(dāng)今治療時(shí)代，新的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)不僅基于原發(fā)性腫瘤組織學(xué)類型，還基于任何臨床相關(guān)的分子特征（圖1）。例如，NSCLC中，原分類最佳預(yù)后組患者的中位OS為7.1個(gè)月，而基于預(yù)后評分系統(tǒng)（GPA） 3.5-4.0，最佳中位OS為11個(gè)月；基于DS-GPA 3.5–4.0，最佳中位OS為14.8個(gè)月，而目前，基于GPA 分子標(biāo)志物3.5-4.0，最佳中位OS為46.8個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移基因表達(dá)譜
目前看來，研究者們才剛開始揭秘可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展并擴(kuò)散至顱內(nèi)的分子機(jī)制或特征。這一領(lǐng)域的研究極大地豐富了我們對腦轉(zhuǎn)移中潛在可靶向基因突變的認(rèn)識，包括腦轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤基因突變的差異。例如，一項(xiàng)研究中，86個(gè)腦轉(zhuǎn)移樣本（有配對原發(fā)腫瘤樣本）的全外顯子基因測序分析顯示，一半以上（53%）腦轉(zhuǎn)移患者的可靶向突變在原發(fā)腫瘤中未檢測到，在這些突變中，51%的突變與CDK4/6抑制劑的敏感性相關(guān)，43%突變與PI3K–AKT–mTOR 通路抑制相關(guān)，33%突變與HER2或EGFR抑制相關(guān)（圖2）。此外，通過對比來自同一患者的不同腦轉(zhuǎn)移樣本發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)不同的腦轉(zhuǎn)移存在著同樣的可靶向驅(qū)動基因突變（共7例患者，29/30），而顱外轉(zhuǎn)移瘤并沒有出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤中出現(xiàn)的可靶向基因突變。另一項(xiàng)研究分析了61例可切除腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的特征，結(jié)果顯示，與原發(fā)腫瘤組織活檢相比，CDK和PI3K信號通路在腦轉(zhuǎn)移瘤中更豐富。化療
一般地，一旦手術(shù)治療和放療不可用時(shí)，化療將用于難治性疾病患者，目前已有多個(gè)研究探索了化療用于腦轉(zhuǎn)移的療效，遺憾的是，多個(gè)研究顯示化療在腦轉(zhuǎn)移患者中并沒有表現(xiàn)出明顯的緩解率。靶向治療
NSCLC中最常見的激活突變是KRAS功能獲得性突變，見于約30%的NSCLC患者中。目前為止，還沒有直接針對KRAS突變的靶向治療獲批。目前僅在EGFR突變和ALK重排的NSCLC患者中，靶向治療取得了最令人鼓舞的結(jié)果。01EGFR突變
敏感EGFR突變見于15%-35%的原發(fā)NSCLC中，與其他種族相比，敏感EGFR突變在亞洲患者中發(fā)生幾率更高，EGFR突變患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但與EGFR野生型患者相比，EGRF突變腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較好，有初步研究顯示，第一代EGFR TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在小范圍患者有療效。一項(xiàng)研究中，在41例接受吉非替尼治療的可測量腦轉(zhuǎn)移患者中，10%產(chǎn)生部分緩解，17%疾病穩(wěn)定，在經(jīng)治療的患者中，包括27例之前接受過化療和18例患者之前接受過WBRT的患者，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.5個(gè)月。另有研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，高劑量第一代EGFR TKI脈沖式給藥可增加療效。此外，有研究還探索了放療聯(lián)合EGFR抑制劑的療效，一項(xiàng)II期研究納入了40例腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，厄洛替尼+WBRT使患者的總緩解率達(dá)到了86%，EGFR野生型和突變型患者的中位OS分別為9.3個(gè)月和19.1個(gè)月。而一項(xiàng)納入了80例患者的II期隨機(jī)研究顯示，與安慰劑+同期WBRT相比，WBRT+厄洛替尼并沒有帶來獲益。因此，聯(lián)合治療方案需要進(jìn)一步的研究與探索。EGFR T790M突變是第一代EGFR抑制劑最常見的耐藥機(jī)制之一，第三代EGFR TKI奧希替尼，因其在T790M突變患者中的有效性而備受關(guān)注，奧希替尼在第一代EGFR TKI治療進(jìn)展T790M突變患者中有效，且目前成為敏感EGFR突變患者的一線優(yōu)選方案，一項(xiàng)III期研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展在奧希替尼組中僅占6%，而第一代EGFR TKI組中為15%，與EGFR TKIs相比，奧希替尼也與較好的顱內(nèi)PFS相關(guān)（HR=0.47，P=0.007）。一項(xiàng)研究納入了419例EGFR T790M突變患者，其中包括144例腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移患者分別接受奧希替尼和化療，結(jié)果顯示，兩組的中位PFS分別為8.5個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.32)。基于此，奧希替尼可考慮用于腦轉(zhuǎn)移患者的一級預(yù)防。02ALK重排
ALK重排見于約4%-7% NSCLC中，隨機(jī)臨床研究中，第一代ALK抑制劑克唑替尼對比化療顯示出了顱內(nèi)活性的微小改善（12周和24周疾病控制率），新型ALK抑制劑，例如阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼和勞拉替尼有較高的血腦屏障穿透性，且具有較高的顱內(nèi)活性。一項(xiàng)納入140例ALK重排患者的研究中，所有入組患者之前至少接受過包括兩種治療方案，結(jié)果顯示，100例基線時(shí)腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為45%。阿來替尼在I/II期研究中顯示出有潛力的活性，后續(xù)在III期研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，該研究旨在評估阿來替尼對比克唑替尼用于初治患者的療效，結(jié)果顯示，兩組的中位PFS為未達(dá)到和10.2個(gè)月（HR=0.34，P＜0.0001）。顱內(nèi)PFS HR為0.34（P＜0.0001）。因此，阿來替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效進(jìn)一步得到驗(yàn)證。在一項(xiàng)納入303例患者的隨機(jī)研究中，阿來替尼能否繼續(xù)帶來獲益呢？該研究結(jié)果顯示，阿來替尼組和克唑替尼組分別有12%和45%的患者產(chǎn)生顱內(nèi)疾病進(jìn)展（HR=0.16，P＜0.001）。一項(xiàng)II期研究顯示，在ALK重排腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者中，布加替尼組與克唑替尼組的ORR分別為78%和29%。基于上述研究，阿來替尼成為ALK重排腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案，而塞瑞替尼和布加替尼都是ALK重排腦轉(zhuǎn)移患者較好的可選方案。參考文獻(xiàn)：Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL. Current approaches to the management of brain metastases.Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(5):279–299. doi:10.1038/s41571-019-0320-3