藥物新發(fā)現(xiàn) | T790M突變陰性，使用三代EGFR TKI竟有

三代藥物最早在T790M突變陽(yáng)性的患者中C位出道，隨后又進(jìn)軍一線治療，拿下19del和21L858R突變這兩個(gè)最常見(jiàn)的突變類型。那么，T790M突變陰性的患者，是否有機(jī)會(huì)使用三代藥物呢？近期發(fā)表于Lung Cancer雜志的TREM研究發(fā)現(xiàn)，即使T790M突變陰性，患者接受奧希替尼仍然可以獲得接近半年的PFS。這項(xiàng)研究顛覆了筆者的認(rèn)識(shí)，并圍觀了這篇文章，發(fā)現(xiàn)既往已經(jīng)有了三代藥物治療T790M陰性并有獲益的報(bào)道，筆者對(duì)這些研究進(jìn)行整理，和讀者共享。

作者：醫(yī)者仁心本文為作者授權(quán)醫(yī)脈通發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

臨床研究數(shù)據(jù)

AURA1研究中1，入組了61例T790M突變陰性的患者并觀察到了奧希替尼在這部分患者中的輕度療效。患者整體的ORR為21%，PFS為2.8個(gè)月，但需要注意的是，AURA1研究是劑量爬坡試驗(yàn)，其中有20例患者接受的治療劑量低于當(dāng)前推薦的標(biāo)準(zhǔn)80mg劑量。近兩年，三代藥物的研發(fā)進(jìn)入第二個(gè)井噴時(shí)代，去年，陸續(xù)有多款三代藥物的劑量爬坡及隊(duì)列擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)發(fā)布。在Nazartinib (EGF816，一款新型三代EGFR-TKI類藥物)的I期研究中2，同樣納入11例T790M突變陰性的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3例患者療效評(píng)估為PR，5例患者療效評(píng)估為SD，整體ORR和DCR分別為27.3%和72.7%。去年12月份，Lancet Oncology雜志公布了另外一款三代藥物——Lazertinib的1-2期臨床研究3。在劑量爬坡階段，共納入19例T790M突變陰性的患者，這部分患者的ORR為37% (獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估)。盡管T790M突變陽(yáng)性患者展示了更好的PFS (9.7個(gè)月)，但T790M突變陰性的患者PFS也達(dá)到了5.4個(gè)月。Lazertinib的1-2期臨床研究中，T790M突變陽(yáng)性及陰性患者的PFS迄今較大樣本含量的一項(xiàng)研究來(lái)自于近期的TREM研究4。這項(xiàng)研究者發(fā)起的單臂、多中心2期臨床研究共納入5個(gè)國(guó)家共計(jì)199例患者。分別有60% (120例)和26% (52例)的患者T790M突變?yōu)殛?yáng)性和陰性，另有14% (27例)患者突變狀態(tài)不明。全組患者的ORR、PFS和OS分別為48%、8.9個(gè)月和17.9個(gè)月，其中T790M突變陽(yáng)性和陰性患者的ORR分別為60%和28% (P=0.001)，PFS分別為10.8個(gè)月和5.1個(gè)月 (P=0.007)，OS分別為22.5個(gè)月和13.4個(gè)月 (P=0.002)。T790M陰性、陽(yáng)性患者接受奧希替尼治療的PFS及OS有趣的是，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，T790M突變陰性并接受奧希替尼治療的患者，似乎只有攜帶19del的患者可以獲益，兩者的PFS分別為5.7個(gè)月和1.7個(gè)月，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.112)，但是兩條曲線分開(kāi)十分明顯；兩組OS分別為14.4個(gè)月(19del)和11.9個(gè)月(21L858R)。T790M突變陰性患者，突變類型對(duì)療效的影響而腦轉(zhuǎn)移似乎同樣可以影響療效。在T790M突變陰性組，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，中位PFS分別為1.6個(gè)月和5.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，中位OS分別為7.5個(gè)月和17.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。T790M突變陰性者，腦轉(zhuǎn)移對(duì)患者療效的影響

潛在的機(jī)制

為什么T790M突變陰性的患者接受三代藥物治療有效呢？筆者認(rèn)為可能和以下幾個(gè)原因有關(guān)系：1.較低的突變豐度。可能這部分患者本身攜帶T790M突變，但由于T790M突變的豐度很低，常規(guī)敏感度的檢測(cè)方法難以識(shí)別，因此導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)，這也解釋了患者雖然有效，但療效普遍在6個(gè)月以內(nèi)；2.液體活檢的局限性。由于二次活檢本身固有的局限性，液體活檢是一個(gè)很好的替代，但液體活檢的敏感性只有60%左右，同樣有可能造成假陽(yáng)性結(jié)果；3、腫瘤異質(zhì)性。不同的取材部位，患者基因突變狀態(tài)不同，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)。

進(jìn)一步思考

讀到這里，可能讀者會(huì)有一個(gè)問(wèn)題，既然TREM研究發(fā)現(xiàn)，即使T790M突變的患者接受奧希替尼治療的ORR及PFS和化療相差無(wú)幾，考慮到奧希替尼更好的安全性，是否可以跳過(guò)化療，優(yōu)先選擇奧希替尼呢？筆者認(rèn)為這種做法可能欠妥。首先，奧希替尼目前在T790M突變陰性患者的后線治療并沒(méi)有獲得適應(yīng)癥，這種超適應(yīng)癥用藥存在很大風(fēng)險(xiǎn)；其次，盡管在TREM研究中數(shù)據(jù)非常漂亮，但既往研究數(shù)據(jù)并不完全支持這一結(jié)論；最后，TREM研究只是一個(gè)單臂的小樣本研究，并沒(méi)有在這部分患者中和化療進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，因此，這一信息只能是探索性的。既然如此，那這項(xiàng)研究的意義在哪里呢？筆者認(rèn)為，對(duì)于T790M突變陰性的患者，當(dāng)無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療可用時(shí)，在充分知情同意的情況下，可以作為一個(gè)治療選擇進(jìn)行嘗試。參考文獻(xiàn)：1.J?nne PA et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.2.Tan DS et al. Lancet Respir Med. 2020 Jan 15. pii: S2213-2600(19)30267-X.3.Ahn MJ et al. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1681-1690.4.Eide IJZ et al. Lung Cancer. 2020 May;143:27-35.