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一、化學(xué)治療
自20世紀(jì)60年代，美法侖(melphalan)和潑尼松(MP方案)被引進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的治療，MM的中位生存期由7個(gè)月提高到21～30個(gè)月，生活質(zhì)量得到提高，至今MP仍為治療MM的常規(guī)方案，但完全緩解(complete remission，CR)率僅為5%。80年代開始，多藥聯(lián)合化療方案的出現(xiàn)，如VAD方案、M2方案、VBAP方案使有效率有所提高，但中位生存期并無顯著延長。
近年來，認(rèn)識(shí)到在MM的治療上，大劑量化、放療并以自體干細(xì)胞移植(ASCT)作為支持，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。Attal等報(bào)道了IFM-90研究組的前瞻性隨機(jī)研究，共觀察200例65歲以下初治MM患者，結(jié)果顯示傳統(tǒng)化療組有效率為57%，CR為5%，5a無病生存(event free survival，EFS)率為10%，5a總的生存(overall survival，OS)率為12%，大劑量化、放療組有效率為81%，CR率為22%，5a EFS率及OS率分別為28%和52%，大劑量化、放療方案的有效率、CR率、EFS及OS優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。
目前認(rèn)為對(duì)MM而言，獲得CR才有可能長期生存，故對(duì)于年齡70歲的MM患者，盡可能進(jìn)行大劑量化、放療，爭取達(dá)到CR。對(duì)于70歲以上的患者，宜首選MP方案，不宜大劑量化、放療。50歲以下的患者，應(yīng)積極行大劑量化、 放療聯(lián)合造血干/祖細(xì)胞移植，對(duì)50～70歲的患者，則應(yīng)根據(jù)具體情況斟酌處理。
二、造血干/祖細(xì)胞移植
單純大劑量美法侖治療MM，骨髓抑制嚴(yán)重，治療相關(guān)病死率高達(dá)20%左右。Moreau等進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究示，102例以2∶1比例隨機(jī)分為兩組，大劑量美法侖+GM-CSF組69例，大劑量美法侖+安慰劑組33例，結(jié)果顯示GM-CSF組能明顯縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間及住院日，但卻無法顯著縮短相關(guān)死亡率，其治療相關(guān)死亡率高達(dá)11.5%，而近年來大劑量化、放療后采用自體造血干/祖細(xì)胞移植作為支持，其治療相關(guān)死亡率高達(dá)5%。故造血干/祖細(xì)胞移植為大劑量化、放療的施行創(chuàng)造了條件。
1、 異基因造血干/祖細(xì)胞移植(allo-SCT) 異基因造血干/祖細(xì)胞移植治療因移植物抗骨髓瘤(graft versus myeloma，GVM)效應(yīng)，可以使患者獲得長期的分子生物學(xué)緩解，并有可能成為唯一可以治愈MM的方法。
但是由于MM患者多數(shù)年齡偏大，尋找合適的供者困難，以及較高的移植相關(guān)死亡率(TRM)制約了allo-SCT的廣泛開展，實(shí)際上只有10%的患者可以進(jìn)行，Gahrton等回顧性分析266例異體造血干細(xì)胞移植MM患者，CR率51%，10aOS率為20%，但TRM接近40%，異基因移植的TRM較高主要是因?yàn)橐浦参锟顾拗鞑raft versus host disease(GVHD)及嚴(yán)重感染。故目前，若無特別合適的供體，異基因移植不作為首選。
2.2 自體造血干/祖細(xì)胞移植(AHSCT) 自體造血干/祖細(xì)胞移植包括自體骨髓移植和自體外周血造血干細(xì)胞移植，由于自體外周血造血干細(xì)胞的采集比較容易，移植后造血重建快，有可能在一部分MM患者中進(jìn)行二次移植，現(xiàn)已逐漸取代自體骨髓移植。
但自體外周血移植物中含有一定量的骨髓瘤細(xì)胞及骨髓瘤前體細(xì)胞，它們是移植后復(fù)發(fā)的可能根源之一，如何解決自體造血干細(xì)胞中骨髓瘤細(xì)胞的污染問題是當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。人類造血干細(xì)胞表達(dá)CD34抗原，且Lin陰性，骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型為CD19、CD20弱表達(dá)，不表達(dá)CD34抗原，因此常采用分離純化CD34+造血干細(xì)胞進(jìn)行自體移植，CD34+造血干細(xì)胞的動(dòng)員常采用CTX +G-CSF作為動(dòng)員方案，Lemoli等采用在CD34+細(xì)胞純化后再進(jìn)行1次B-Lin的陰性選擇，對(duì)12例中的7例用PCR技術(shù)探測(cè)IgH CDRⅢ基因，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過B-Lin 陰性選擇只有1例發(fā)現(xiàn)克隆源性B細(xì)胞污染，現(xiàn)認(rèn)為自體外周血移植物經(jīng)正向純化和B-Lin負(fù)向純化后，可有效地控制CD34+細(xì)胞的污染問題。
在大劑量MP治療的基礎(chǔ)上對(duì)正常核型的MM患者進(jìn)行兩次ASCT是非常有效的治療方法，估計(jì)約20%這類患者病情可緩解達(dá)10 a。
三、沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停)
一個(gè)曾經(jīng)聲名狼藉的藥物，近年來發(fā)現(xiàn)該藥具有抗新生血管形成作用、免疫調(diào)節(jié)作用，并通過下調(diào)核因子，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡而應(yīng)用于MM的治療，沙利度胺的不良反應(yīng)輕微，無骨髓抑制及肝、腎毒性。Tricot的最近隨機(jī)對(duì)照研究，將668例MM患者首先給予大劑量美法侖化療，并采用ASCT支持，之后將323例隨機(jī)分入沙利度胺組，一直應(yīng)用沙利度胺到疾病進(jìn)展或不能耐受為止，345例為對(duì)照組，不用沙利度胺。隨訪發(fā)現(xiàn)，沙利度胺組和對(duì)照組的CR率分別為62%和43%。5a EFS率分別為56%和44%，5a OS率均為65%。結(jié)果提示，與大劑量美法侖配合治療MM，沙利度胺增加了CR和EFS的概率，但并沒有提高患者OS率。
值得關(guān)注的是沙利度胺劑量相關(guān)毒性，它所引發(fā)的并發(fā)癥導(dǎo)致30%的患者在用藥2a內(nèi)被迫停藥，4a后甚至60%以上患者都停止了該藥的使用，前期報(bào)道的深部靜脈血栓形成和周圍神經(jīng)病變是其主要的副作用。最近沙利度胺被引入MM的補(bǔ)救和初始治療，其聯(lián)用高劑量的地塞米松療效很好且?guī)缀鯚o神經(jīng)毒副作用，但是嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率從12.0%增長到了16.5%。
四、二膦酸鹽類(bisphosphonates)
二膦酸鹽類作為化療的輔助藥物可有效防治MM的骨骼病變。在MM病程中，骨骼病變的發(fā)生率可高達(dá)80%以上。正常情況下，破骨細(xì)胞吸收舊骨而成骨細(xì)胞重建新骨，并達(dá)到平衡。在MM，腫瘤細(xì)胞沉積，刺激 IL-6及其他因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致骨吸收增加，使這種平衡關(guān)系被打破，結(jié)果使骨組織破壞。MM 的治療目的之一是恢復(fù)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的平衡關(guān)系，以產(chǎn)生正常的骨組織。研究表明二膦酸鹽類，包括依班二膦酸鹽(ibandronate)唑侖二膦酸鹽(zolendronate)能有效的抑制MM引起的溶骨性損害，減輕骨痛，阻止骨骼病變的進(jìn)展，減少骨骼相關(guān)事件(SRES)，即病理性骨折、脊髓壓迫癥狀、放療和外科矯形手術(shù)的概率，降低高血鈣及其繼發(fā)性改變，但并不降低病死率。進(jìn)行化療的所有MM患者，建議無論有無明顯的溶骨性病。
五、三氧化二砷
三氧化二砷(俗稱砒霜)是我國學(xué)者于20世紀(jì)70年代首先提純的，并將其用于臨床，上世紀(jì)90年代治療急性早幼粒細(xì)胞白血病獲得成功，完全緩解率為52%~92%。Borad等2005年報(bào)道了美法侖、三氧化二砷和維生素C聯(lián)合治療10例復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，結(jié)果全部病例單克隆免疫球蛋白(M蛋白)都有下降，下降幅度為29%~90%，5例氮質(zhì)血癥的病人腎功能都有明顯改善，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，1997年研發(fā)成功，最初被稱為PS-341，1999年首先報(bào)道硼替佐米的抗腫瘤作用，2003年5月被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療，2004年其上述適應(yīng)證又獲歐盟批準(zhǔn)。它屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。在骨髓瘤細(xì)胞中，蛋白酶體受到抑制后，其核因子kB(NF-kB)的抑制因子I-kB不再通過蛋白酶體被大量降解，I-kB與NF-kB結(jié)合使其活性得到有效抑制，細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受到抑制，白細(xì)胞介素6(IL-6)等骨髓瘤細(xì)胞生長因子以及黏附分子表達(dá)減少，最終使骨髓瘤細(xì)胞凋亡。
六、免疫治療
自體干細(xì)胞移植(ASCT)可以大大提高M(jìn)M的CR和PR率，但大多數(shù)患者將在5a內(nèi)復(fù)發(fā)，所以研究MM的免疫治療，尤其是清除殘留微小病灶具有重要的臨床意義。
1、樹突狀細(xì)胞治療MM的研究 樹突狀細(xì)胞(DC)是機(jī)體作用最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞(APC)，它是一種天然的免疫佐劑，在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答中占有極其重要的地位，近年來在腫瘤免疫治療中得到高度重視，MM分泌的均一單克隆免疫球蛋白Ig或Ig片段，這種Ig是一種公認(rèn)的腫瘤抗原，在發(fā)病患者血漿中始終具有腫瘤細(xì)胞的個(gè)體獨(dú)特型表型，且較容易大量獲得，這為DC免疫療法提供了良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。
目前，已經(jīng)嘗試多種方法在體外使DC負(fù)載MM個(gè)體獨(dú)特型Ig，如個(gè)體獨(dú)特型lg直接負(fù)載DC，個(gè)體獨(dú)特型Ig基因轉(zhuǎn)導(dǎo)DC，腫瘤細(xì)胞與DC的直接融合等，使抗原特異性CD直接激發(fā)CD8+CTL，無需CD4+T細(xì)胞的活化。DC治療MM的臨床試驗(yàn)性應(yīng)用已經(jīng)開展，Titzer等從11例進(jìn)展期MM患者的外周血白細(xì)胞單采物中純化出CD34+細(xì)胞，體外經(jīng)GM-CSF誘導(dǎo)并純化得到DC，然后將每例自身的獨(dú)特型蛋白負(fù)載于DC，將此DC由靜脈輸注給患者，經(jīng)治療，5例有明顯的反應(yīng)，其中4例出現(xiàn)特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，有1例骨髓中MM細(xì)胞明顯減少，且不良反應(yīng)輕微。
2、針對(duì)IL-6及其信號(hào)通路的分子水平治療 目前認(rèn)為，在MM中，IL-6的過度表達(dá)是骨髓瘤發(fā)病和進(jìn)展的重要因素。研究證明 IL-6是骨髓瘤細(xì)胞的生長因子，它能促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增生，抑制骨髓瘤細(xì)胞由Fas抗原及地塞米松介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
實(shí)驗(yàn)顯示蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)抑制瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡的主要機(jī)制是通過特異性抑制蛋白酶體26S亞基，阻止泛素蛋白的降解，降低IL-6的水平，抑制由IL-6觸發(fā)的促有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)生長信號(hào)從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)激活，誘導(dǎo)凋亡。
Rossi的抗IL-6單克隆抗體聯(lián)合地塞米松和自體造血干細(xì)胞移植的實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果顯示，抗IL-6單克隆抗體(B-E8)在體內(nèi)能充分中和IL-6的活性，24例的中位EFS為35個(gè)月，5aOS率達(dá)68.2%。
上述著重于調(diào)節(jié)以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境對(duì)骨髓瘤細(xì)胞增殖和分化的生物學(xué)治療，其臨床確切療效尚需進(jìn)一步研究。
近年來，由于各種新藥物迅速出現(xiàn)，極大豐富了MM的治療手段。目前，有關(guān)新藥單用或聯(lián)合以及藥物組合，造血干細(xì)胞移植模式等治療方法的臨床實(shí)驗(yàn)大量涌現(xiàn)，使多發(fā)性骨髓瘤的治療有效率大為提高，現(xiàn)臨床主要問題是如何決定這些新藥的劑量、應(yīng)該連續(xù)用藥還是聯(lián)合給藥，以及應(yīng)該如何與傳統(tǒng)療法相結(jié)合。目前正在研究的有兩種治療策略：第一種是將聯(lián)合用藥、高劑量給藥治療和ASCT組合應(yīng)用來消滅腫瘤，但此方法能否改變骨髓瘤的進(jìn)程尚不可知;第二種是用新藥對(duì)復(fù)發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行持續(xù)治療，以控制其生長或再生長，使其轉(zhuǎn)變成一種進(jìn)展緩慢的慢性瘤。
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