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按血細胞多寡，造血系統疾病可分為血細胞增多和減少兩大類。貧血、全血細胞減少癥屬血細胞減少類疾病，是一大類征候群。由于致病機制復雜，該征侯群臨床表現“花”、“雜”，規律性、同一性差，故診斷中容易出現“不典型”、“早期”、“變異型”等；治療上有效率低，病死率高，或遷延不愈或“相互轉化”，加重了患者和社會負擔。因此，準確鑒別貧血及全血細胞減少癥不僅理論上有重要意義，臨床上也迫切需要。第一節病因及分類貧血主要依紅細胞形態或病因、病理機制分類。紅細胞形態分類法雖粗略，但簡單易行，可為貧血進一步病因診斷提供線索；病因分類直接涉及發病機制，對治療和預后有指導作用。一、紅細胞形態分類主要依據平均紅細胞容積（MCV）和平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）分類。有大細胞性貧血、正細胞性貧血、小細胞低色素性貧血。前文已提及，在此不再贅述。值得注意的是，MCV測定的是紅細胞平均體積，故當紅細胞明顯大小不均時，如骨髓纖維化，單看MCV、MCHC的表現似小細胞低色素性貧血，應該重視紅細胞寬度分布（RDW）的檢查，RDW可反映紅細胞體積異常改變情況。若RDW改變顯著，則認真觀察外周血涂片中紅細胞形態，以確定診斷。二、病因和病理機制分類：（一）血細胞生成減少血細胞生成主要取決于三大因素：造血細胞、造血調控（微環境）、造血原料。造血細胞包括多能造血干細胞、髓系干/祖細胞及各系期前體細胞。造血調控包括細胞調控（如骨髓基質細胞、淋巴細胞等）、體液調控等正/負調控因子和造血細胞本身的自我調控（程序化死亡）。造血原料是指造血細胞增殖、分化、代謝以及細胞構件必需的物質，如蛋白、脂類、維生素（葉酸、維生素B12等）、微量元素（鐵、銅、鋅等）等。這些因素中的任一種發生異常，都可能導致紅細胞生成減少，進而發生貧血。1．干/祖細胞量或/和質異常①再生障礙性貧血（AA）：先天性AA包括范可尼貧血、家族性增生低下性貧血（Estren—Dameshek性）及胰腺功能不全性AA（Shwachman—Diamond綜合征）。獲得性AA根據是否有明確誘因分為繼發性和原發性，原發性AA即無確定誘因者。既往將原發病性AA分為以造血干細胞缺陷型、造血微環境異常型、免疫功能異常型。近年多數學者認為T淋巴細胞功能異常亢進引起的骨髓衰竭是AA的主要病理機制，造血干細胞及造血微環境的是免疫發病機制中的環節和結果。至于造血干細胞“質”異常（非功能性異常），則可能是低增生性MDS或PNH因免疫抑制治療有效者。②純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）：PRCA可分為先天性和后天性兩類。先天性PRCA即Diamond—Blackfan綜合征，系遺傳所致。后天性PRCA包括原發性、繼發性。上世紀70年代以來，在部分“原發性”PRCA患者血清中發現有抗自身Epo或幼紅細胞抗體。繼發性PRCA主要原因有：藥物（如α-甲基多巴等）、感染（如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫性疾病、淋巴細胞增殖性疾病（如胸腺瘤、淋巴瘤等）、部分髓系惡性克隆性疾病（如白血病前期）以及急性再生障礙危象等。③先天性紅細胞生成異常性貧血（congenitaldyserythropoieticanemia,CDA）：CDA是一類遺傳性紅系干/祖細胞良性克隆性疾病，是以紅系無效造血和形態異常為特征的難治性貧血。④造血系統惡性克隆性疾病：包括MDS及各類造血系統腫瘤性疾病。此類疾病的多能造血干細胞或髓系造血干/祖細胞發生了質的異常—高增生、低分化，且造血調控也有異常，使正常成熟血細胞減少而發生血細胞減少。2．造血調控異常①骨髓基質細胞受損骨髓壞死、骨髓纖維化、骨髓硬化癥、大理石病、髓外腫瘤的骨髓轉移及各種感染或非感染性骨髓炎均可因損傷骨髓基質細胞、損傷造血微環境（也可損傷造血細胞）而影響血細胞生成，導致貧血及血細胞減少。②淋巴細胞功能亢進T淋巴細胞功能亢進可通過細胞毒T淋巴細胞直接殺傷（穿孔素）或/和T淋巴細胞因子介導造血細胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B淋巴細胞功能亢進可產生抗骨髓細胞自身抗體進而破壞或抑制造血細胞導致造血功能衰竭[免疫相關性全血細胞減少（immunerelatedpancytipenia,IRP）]。③造血調控因子水平異常腎功能不全、垂體/或甲狀腺功能低下、肝病等均可因產生Epo不足而導致貧血。腫瘤性疾病或某些病毒感染會誘導機體產生較多的炎性因子等造血負調控因子也會導致貧血，如慢性病貧血（ACD）。④造血細胞凋亡亢進CD34+造血細胞凋亡是AA造血功能衰竭主要機制。3．造血原料不足或利用障礙最常見的是鐵、葉酸或/和維生素B12缺乏或利用障礙所致的缺鐵性貧血和巨幼細胞性貧血。嚴重的缺鐵性貧血和巨幼細胞性貧血也會發生全血細胞減少。（二）血細胞破壞過多紅細胞自身異常性溶血性貧血HA是指先天或后天性紅細胞膜、酶、血紅素、珠蛋白異常所致的紅細胞破壞增加而發生的貧血，如：先天性球形紅細胞增多癥、G-6-PD缺乏癥、血卟啉病、珠蛋白異常；后天性細胞膜異常如PNH。血細胞周圍環境異常主要包括免疫性和血管性兩類，免疫性是指抗體破壞所致的貧血及血細胞減少，如AIHA、Evan,s綜合征、IRP及免疫性中性粒細胞缺乏癥等；血管性HA及血細胞減少是指由血管壁或血流流速異常使血細胞受機械性損害而發生的，如心臟瓣膜病和手術、血管炎、行軍性血紅蛋白尿、骨髓纖維化等，其他各種物理因素（如血漿中滲透壓的改變）、化學成分的異常（包括各類中毒）以及生物毒素等也可引起。（三）失血性貧血各類急性和慢性失血可致失血性貧血，慢性失血性貧血往往合并缺鐵性貧血。一般不會出現全血細胞減少。第二節常見血細胞減少癥的鑒別診斷貧血、全血細胞減少癥病種多，致病機制復雜，檢查項目繁多，進行“拉大網”式的檢查有失科學性，臨床上患者亦難以承受。因此，我們根據常見的全血細胞減少癥——AA、IRP、PNH、MDS的臨床特點和一般診斷流程提出以下鑒別思路。1．造血功能評價接診一個全血細胞減少患者，血象和骨髓穿刺是首先和初步的檢查。AA由T淋巴細胞功能亢進所致，患者造血功能明顯衰竭，血象、骨髓象顯著降低。Ret不會增高（大于2%），多數患者Ret小于0.5%；只小部分慢性AA患者中性粒細胞絕對值（ANC）超過1.5×109/L；70%左右的AA患者Plt＜20×109/L。骨髓增生差，增生無達明顯活躍者，SAA均為增生減低或重度減低，CAA亦只少部分增生度達活躍。骨髓粒、紅、巨三系均明顯減少，骨髓小粒空虛。由于補體和抗體破壞造血細胞導致的PNH、IRP，存在一定的造血功能代償，超過50%患者的Ret高于正常，各有1/2和1/3左右患者Ret≥2%。ANC、Plt減低亦不如AA顯著，約50%的患者ANC≥1.5×109/L，超過70%的患者Plt﹥20×109/L。50%左右的患者骨髓增生度在活躍以上，超過1/3的患者增生達明顯活躍。粒系、巨核細胞減少不明顯，超過50%的患者紅系高于正常，多數骨髓小粒不空虛。MDS是造血細胞質異常所導致的全血細胞減少，血象變化范圍大，但顯著減少的比例低，Ret小于0.5%、Plt小于20×109/L、ANC小于0.5×109/L的患者僅20%左右。與血象類似，骨髓增生減低的患者比例小，粒、紅、巨三系多不減少，只少部分（10%左右）患者的骨髓小粒空虛。故診斷一個Ret百分數、ANC不低，骨髓增生好的全血細胞減少為AA應慎重，注意是否為PNH、IRP或MDS。2．血細胞形態學異常在檢查血象和骨髓象的同時，自然就會觀察血細胞形態學異常情況。MDS是造血細胞質異常性疾病，有顯著的病態造血，一半的患者周血有幼稚粒細胞和有核紅細胞，絕大多數患者骨髓均有兩系以上病態造血，多數患者的原始粒細胞達2%，發現奇數核紅細胞、PAS陽性有核紅細胞的紅系病態造血改變及淋巴樣微巨核細胞的比例均顯著高于其它全血細胞減少患者，骨髓活檢中幼稚細胞簇亦明顯增加。PNH和IRP中有一些患者造血代償增生功能活躍，因此，可見到一定比例的病態造血，但二系以上異常比例不高，不到30%。PNH主要破壞的是紅細胞，故病態造血以紅系為主（周血幼稚紅細胞，奇數核紅細胞，PAS陽性有核紅細胞），周血基本無幼稚粒細胞，骨髓原始粒細胞基本不超過2%，發現淋巴樣微巨核細胞的比例低。活檢發現有幼稚細胞簇的病例少，且均為紅系高增生者，很可能是紅系增殖而將髓系細胞由骨小梁旁擠至髓腔中所致。IRP是自身抗造血細胞抗體引起的全血細胞減少，因此粒、紅、巨三系均可有代償增生，故三系均可見到病態造血，但比例明顯少于MDS，且也是以紅系的異常為主，活檢中發現的幼稚細胞簇也不能排除是紅系高增生所致。SAA造血功能重度衰竭，造血組織罕見，看不到無病態造血；CAA有極少數有紅系病態造血及有核紅細胞PAS陽性。可見，病態造血是MDS突出的特點，但單純以病態造血，尤其是紅系病態造血診斷MDS要謹慎，因PNH、IRP均可有病態造血改變；不過PNH、IRP患者紅系以外病態造血改變少，若全血細胞減少患者出現周血幼稚粒細胞、骨髓原始粒細胞達2%、淋巴樣微巨核細胞、活檢有幼稚細胞簇，則MDS的可能性大。3．全面評價造血功能和骨髓改變有些患者經上述步驟后往往由于骨髓增生不佳，細胞數少，不能確定一個大概的診斷方向，或者就此歸為AA、AA-PNH綜合征或低增生性MDS、低增生性PNH等，取材不良成為困擾全血細胞減少診斷的原因之一，尤其在低增生者。這需要我們多部位骨髓穿刺，全面評價造血功能和骨髓改變。由于機體造血功能呈向心性萎縮，故多部位骨髓穿刺，講究的是在不同水平面進行取材。SAA組胸、髂骨無區別，CAA組患者胸骨的增生度要好于髂骨，粒、紅、巨三系比例亦有所增高，但并不明顯，這也與AA是一個廣泛的造血功能衰竭癥相符的。PNH、IRP、MDS三組胸骨的增生度、紅系、巨核細胞比例均優于髂骨，MDS胸骨的粒系比例亦明顯高于髂骨，IRP、MDS兩組胸骨空虛骨髓小粒的數量也明顯少于髂骨。這提示我們多部位骨髓穿刺的重要性，尤其在低增生的患者，不要僅憑髂骨作診斷。由于胸骨增生相對要好，可以提供足夠的細胞讓我們觀察、評價，從而便于鑒別診斷。4．紅細胞破壞跡象PNH、IRP占原發性全血細胞減少癥1/3以上，除了常規的血象、骨髓象檢查外，留意這部分患者的紅細胞破壞跡象，可在常規溶血試驗如Ham試驗，Coombs，試驗等陰性時為進一步行機制性檢查和排除診斷提供線索。這些線索有：肝/脾大、Ret升高、FHb升高、Hp下降、間接膽紅素升高（不伴有其它肝功能異常），PNH、IRP組患者的Ret升高、FHb升高、Hp下降、間接膽紅素升高改變比例明顯高于MDS組，但肝/脾大發生率差別不顯著。雖然上述指標在PNH、IRP和MDS間有一定交*，但同時有幾項指標異常的患者在MDS卻很少。因此，對于有肝/脾大、Re升高、FHb升高、Hp下降、間接膽紅素升高多項指標異常的患者要高度懷疑是PNH或IRP。5．細胞生物學和細胞遺傳學改變在上述一般性項目性檢查的基礎上，有條件的醫院可進行細胞生物學和細胞遺傳學的檢查，以進一步鑒別診斷。SAA、CAA患者的體外造血祖細胞培養均明顯減少，而PNH、IRP患者與正常對照比無顯著差異。MDS患者則在BFU-E、CFU-GM集落明顯減少時，cFU-GM相對增多。對髓系分化指數（DI）分析，SAA、CAA患者均小于1.8，而PNH、IRP由于存在造血代償性增生，造血前體細胞增加，與MDS均有相當數量患者的髓系DI大于1.8。但對以姐妹染色體分染（SCD）為指標的細胞周期研究發現，PNH、IRP患者只有少數SCD呈陰性，出現細胞周期延長，而MDS患者中SCD陰性者顯著增高。細胞遺傳學對染色體核型研究更進一步說明MDS疾病的本質，50%～60%患者有克隆性染色體核型異常，而其它患者發現率極低。6．發病機制性檢查發病機制性檢查多需要熟練、有經驗的實驗操作人員和昂貴的儀器設備（如流式細胞儀），但對于一些診斷有疑問的患者，仍然是必須的，且診斷的可靠性得以增強。SAA、CAA是由于Th1細胞功能亢進，分泌Th1型細胞因子如IFN-γ、TNF-α等，激活CTL，引起造血功能衰竭，故可見到Th1細胞比例增高。PNH的紅細胞破壞是由于其細胞膜上GPI錨連蛋白CD55、CD59缺失所致，故PNH有CD55CD59減少，Ham試驗陰性的不發作性PNH患者可經此實驗而檢出。IRP是Th2細胞功能亢進，B細胞產生抗造血細胞自身抗體所致，可見到Th2細胞比例增高，BMMNCCoombs，試驗和流式細胞術造血細胞膜自身抗體檢測陽性。上述實驗在其它全血細胞減少患者的陽性率極低。
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