作者:PDs.
北京時間昨晚 7 時許,輝瑞和 BioNTech 在對外公布了他們聯合研制的新冠候選疫苗 BNT162b2 在 III 期臨床試驗的早期有效性數據經數據審查委員會中期分析的結果。
圖源:輝瑞官網
盡管目前這個結果相對倉促,但其中不乏亮點:通過評估 94 例病例,疫苗表現良好,保護效力超過 90%。
這是全球首款公布有效性的新冠候選疫苗。
Nature隨后也立即發文,回應了這款疫苗的好消息,同時對安全性和免疫效力的持續時間提出了關注。
圖源:Nature
90% 保護效力要怎么理解?
為什么要等待 164 個病例?
BioNTech 的 CEO Ugur Sahin 表示,此前研究人員預計疫苗的有效性會僅在 60~70% 之間,因此有效性超過 90% 出乎所有人意料。
輝瑞的 III 期臨床試驗共納入了 43538 名志愿者,目前共發生了 94 例感染。根據該試驗計劃,該實驗在達到 164 例感染的時將進行最終的數據分析。
輝瑞的 CEO Albert Bourla 稱:根據輝瑞公司與美國 FDA 的協定,輝瑞將選取 62 名病例進行中期數據分析,但最終選取了 94 個病例。
Ugur Sahin 表示:「我們目前需要等待,直到搜集到 164 個病例,獲取疫苗的更多數據,更全面地分析疫苗的保護力,根據這個試驗原本的設計來完成它。」
為什么要等待 164 個病例?
一般來說,這個數字的制定,一方面是循證醫學對數據的要求,另一方面是結合了全球各地對疫苗試驗的審查及相關規定、新冠肺炎感染的死亡率等因素,統計出完成試驗的所需最小病例數。
本次試驗目前沒有發生嚴重不良反應,但輝瑞稱后續將繼續收集有關安全性的數據。
若該疫苗完全達到安全性和有效性的要求,輝瑞和 BioNTech 就計劃向美國 FDA 提交緊急使用授權,目前該計劃預計將在 11 月的第三周(下周)進行。
據輝瑞官網信息,輝瑞和 BioNTech 預計今年可以生產 5000 萬劑次,2021 年可以生產 13 億劑次。
據美媒報道,輝瑞 CEO Albert Bourla 在采訪中稱該疫苗將免費發放給美國居民。疫苗的高能表現和輝瑞 CEO 免費發放的承諾,預期帶動「線下業態」全面重啟。今日由輝瑞疫苗引發的眾多消息直接帶來了股市的小高潮,輝瑞公司、美國四大航空、酒店業、旅游業的股票暴漲。圖源:網絡
倘若輝瑞的疫苗能夠最終搶先上市,這將成為人類歷史上第一款上市的冠狀病毒疫苗,也是第一款上市的核酸(mRNA)疫苗,這無疑將在疫苗領域掀起一場新的疫苗風潮。
mRNA 疫苗技術的前世今生
同樣使用 mRNA 疫苗技術的 ModeRNA 公司,研制了一款代號為 mRNA-1273 的新冠疫苗。3 月 16 日,ModeRNA 這款疫苗在美國西雅圖市完成了第一針注射,成為了全球第一例新冠疫苗人體試驗。
而昨天,輝瑞搶先發布中期有效性分析結果。
mRNA 疫苗到底是怎樣的一種技術?
mRNA(信使 RNA),是細胞內翻譯蛋白質的單鏈核糖核酸。
在確定新冠病毒病原體僅僅 4 天后,我國科學家就將新冠病毒基因組全序列向全世界公布。而公布序列的 3 天后,美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)的 Barney Graham 就計算出了疫苗的最佳靶點——棘突蛋白(Spike Protein)。
正是由于這兩個史無前例的速度,使得 mRNA 疫苗的研發進度飛快。
研究人員通過已公布的新冠病毒 RNA 序列,就可以直接對翻譯靶點蛋白的 RNA 片段進行修飾和編輯(例如:輝瑞采用了 1-甲基-假尿苷修飾的方法),獲得一段可以產生抗原蛋白的 RNA 片段。這段 RNA 注射到體內后,人體的體細胞自身產生大量的抗原蛋白,從而引起特異性的免疫反應。
圖源:BioNTech 2020/4 BNT162 最新進展
理論上來說,這種方法可以讓人體產生抵抗力。進入人體的 mRNA 能夠進一步指導抗原蛋白的翻譯,指導完成后在體內降解。但理論畢竟是理論,mRNA 疫苗技術早在上世紀 90 年代就已經出現,之所以一直未取代傳統疫苗工藝,是因為它非常受制于技術、mRNA 本身性質等諸多因素。
普通疫苗(滅活病毒或抗原蛋白等)一般比較穩定,可以通過靜脈注射的方式到達體內,但 mRNA 本身非常不穩定,容易降解。
輝瑞利用脂質體包埋的技術將 mRNA 制成納米顆粒,將疫苗「偽裝」成病毒。注射后,疫苗通過胞吞的方式進入細胞,在細胞內釋放出納米顆粒內的 mRNA,從而發揮 mRNA 的作用。這樣一來就能解決了 mRNA 進入人體后會快速降解的問題。從目前公布的 I/II 期臨床試驗的結果來看,這個方案已經獲得了數據上的支持。
圖源:BioNTech 2020/4 BNT162 最新進展
6 月 25 日,軍科院和云南沃森生物合作研發的新冠疫苗 ARCoV 正式進入臨床試驗,成為我國首個新冠 mRNA 疫苗。這款疫苗目前處于臨床 I 期試驗中。
輝瑞的 mRNA 疫苗安全嗎?
mRNA 疫苗有許多優點。疫苗本身并不像活病毒疫苗一樣具有傳染性,產能大,制作流程比滅活病毒來的簡單,成本相對便宜。
但由于從未在任何一種被批準的藥物中使用過,mRNA 疫苗的安全性和有效性一直備受矚目。
我們先來回顧一下輝瑞的 I/II 期臨床試驗的結果。
輝瑞疫苗 I/II 期試驗于 2020 年 5 月開始。
試驗共納入了 45 人,平均分為 3 組,各組內的 15 人再分 12 人接種疫苗,另外 3 人接種安慰劑。接種疫苗的三組的志愿者分別接種低劑量疫苗(2 針)、中劑量疫苗(2 針)和高劑量疫苗(1 針)。
試驗中最常見的不良反應是注射部位疼痛。在低劑量組中,58.3% 的志愿者反映了注射部位的疼痛,而在中劑量和高劑量組中,這個比例則高達 100%。其中,高劑量組的一名志愿者反映了注射部位的劇烈疼痛。除此之外,接種疫苗后的局部反應都是輕中度的。
常見的全身性不良反應包括輕中度的疲勞和頭痛,其他全身性的不良反應還包括寒顫、肌肉及關節的疼痛等。
值得注意的是,在各劑量組中,接種疫苗的志愿者不良反應的發生率均高于對照的安慰劑組。另外,隨著劑量的增加,不良反應的發生率也有所增多。
接種第一針后,低、中劑量組各有一人(8.3%)出現發熱,而高劑量組則有一半的人(50%)出現發熱。接種第二針后,低劑量組仍有一人(8.3%)發熱,而中劑量組中這個數字躍升至9人(75%)。
這些局部或全身性的副作用都在注射后的第二天達到高峰,但都能在一周內自行緩解。
圖源:參考資料 2
低、中劑量組中各有 6 人(50%)出現較嚴重的不良反應,高劑量組中有 7 人(58.3%)有嚴重不良反應。這些不良反應包括接種 2 天后出現的高燒和睡眠質量嚴重下降。
低、中、高劑量組分別有 1 人(8.3%)、5 人(45.5%)和 6 人(50%)在注射疫苗后,發現白細胞計數降低的情況,三組中各有 1 人白細胞計數下降幅度較大,但所有志愿者在 6~8 天后白細胞計數均能恢復到正常范圍。
研究人員認為,白細胞計數的下降并沒有造成臨床癥狀出現。而 mRNA 疫苗可以誘導干擾素的產生,這可能導致了白細胞往組織的遷移,從而造成了白細胞數值的變化。
注射后,三個疫苗組的志愿者都能在首次注射就產生新冠病毒的抗體。在低、中劑量組志愿者接種第二針后,抗體的滴度會再次上升。另外,志愿者體內能夠測得 T 細胞產生的免疫應答。
和其他技術路線疫苗橫向對比,從目前幾款完成了 II 期試驗疫苗所公布的試驗數據來看,不論技術路線是怎樣的,所有新冠候選疫苗都能誘導出強烈的免疫應答,不良反應都在可控范圍內,也都沒有出現非常嚴重的不良反應。(阿斯利康和強生曾因為出現嚴重不良反應暫停試驗,目前已恢復試驗。詳見:剛剛!阿斯利康新冠疫苗恢復 III 期試驗,此前因疑似嚴重不良反應叫停)
具體來看,雖然 mRNA 疫苗的中和抗體滴度優于滅活疫苗及腺病毒載體疫苗,但 mRNA 疫苗的不良反應發生率比另外兩款疫苗都高。
這可能說明了,mRNA 疫苗所激發的免疫反應更為強烈,但也同時導致了更多不良反應的發生。但具體是不是這個原因,還有待通過 mRNA 疫苗進一步的試驗數據來完成相關研究。
此外,Nature昨夜的文章還提到,目前輝瑞疫苗呈現出的結果并不能回答所有的問題。
賓夕法尼亞大學的疫苗學家 Paul Offit 說:「如果安慰劑組中出現了若干例重癥的新冠感染者,那么更能表明疫苗預防的有效性。」
紐約市西奈山醫學院的病毒學家 Florian Krammer 同時提到:目前疫苗雖然頗有成效,但仍然無法證明它能阻斷病毒人與人之間的傳播。而且,目前輝瑞所搜集的病例數比較少,還不能看出這款疫苗是否在不同人群間都能起到該有的保護效力。
目前全球新冠疫苗的進度
截至 11 月 10 日,根據 WHO 官網公布的消息,全球共有 47 款新冠病毒候選疫苗進入臨床試驗階段,較上次 WHO 公布數據新增 2 款。
進入 III 期試驗的為 10 款,其中中國 4 款(康希諾、國藥北京和武漢、科興)、英國 1 款(阿斯利康)、美國 4 款(輝瑞、ModeRNA、強生、Novavax)、俄羅斯 1 款(伽瑪利亞)。
另外,印度 Bharat 公司官方社交媒體稱其疫苗的 III 期試驗已獲批,而 WHO 所公布的信息中,仍顯示其 III 期試驗暫未開展。
圖源:來問丁香醫生
總體來看,在當前人類與疫情的對抗中,輝瑞的這項結果給我們帶來了新的希望。但也正因為這還是一項早期有效性數據,都還需要更長的時間來驗證。
就像龐麥郎在歌里唱的,只有時間才能給我們答案。(審核:gyouza)
致謝:本文經北京生物制品研究會會員、知名健康博主鹵煮疫苗專業審核
題圖來源:圖蟲創意
參考資料:
1)
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against
2)Mulligan, M.J., Lyke, K.E., Kitchin, N.et al.PhaseI/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults.Nature586,589–593 (2020).
3)Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E.et al.COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses.Nature586,594–599 (2020).
4)
https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/EN/newsroom-en/dossiers/ppt-erste-studie-sars-cov-2-impfstoff-en.pdf?__blob=publicationFilev=7
5)https://www.nature.com/articles/d41586-020-03166-8
6)
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
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