作者：PDs.
北京時間昨晚 7 時許，輝瑞和 BioNTech 在對外公布了他們聯合研制的新冠候選疫苗 BNT162b2 在 III 期臨床試驗的早期有效性數據經數據審查委員會中期分析的結果。
圖源：輝瑞官網
盡管目前這個結果相對倉促，但其中不乏亮點：通過評估 94 例病例，疫苗表現良好，保護效力超過 90%。
這是全球首款公布有效性的新冠候選疫苗。
Nature隨后也立即發文，回應了這款疫苗的好消息，同時對安全性和免疫效力的持續時間提出了關注。
圖源：Nature
90% 保護效力要怎么理解？
為什么要等待 164 個病例？
BioNTech 的 CEO Ugur Sahin 表示，此前研究人員預計疫苗的有效性會僅在 60～70％ 之間，因此有效性超過 90％ 出乎所有人意料。
輝瑞的 III 期臨床試驗共納入了 43538 名志愿者，目前共發生了 94 例感染。根據該試驗計劃，該實驗在達到 164 例感染的時將進行最終的數據分析。
輝瑞的 CEO Albert Bourla 稱：根據輝瑞公司與美國 FDA 的協定，輝瑞將選取 62 名病例進行中期數據分析，但最終選取了 94 個病例。
Ugur Sahin 表示：「我們目前需要等待，直到搜集到 164 個病例，獲取疫苗的更多數據，更全面地分析疫苗的保護力，根據這個試驗原本的設計來完成它。」
為什么要等待 164 個病例？
一般來說，這個數字的制定，一方面是循證醫學對數據的要求，另一方面是結合了全球各地對疫苗試驗的審查及相關規定、新冠肺炎感染的死亡率等因素，統計出完成試驗的所需最小病例數。
本次試驗目前沒有發生嚴重不良反應，但輝瑞稱后續將繼續收集有關安全性的數據。
若該疫苗完全達到安全性和有效性的要求，輝瑞和 BioNTech 就計劃向美國 FDA 提交緊急使用授權，目前該計劃預計將在 11 月的第三周（下周）進行。
據輝瑞官網信息，輝瑞和 BioNTech 預計今年可以生產 5000 萬劑次，2021 年可以生產 13 億劑次。
據美媒報道，輝瑞 CEO Albert Bourla 在采訪中稱該疫苗將免費發放給美國居民。疫苗的高能表現和輝瑞 CEO 免費發放的承諾，預期帶動「線下業態」全面重啟。今日由輝瑞疫苗引發的眾多消息直接帶來了股市的小高潮，輝瑞公司、美國四大航空、酒店業、旅游業的股票暴漲。圖源：網絡
倘若輝瑞的疫苗能夠最終搶先上市，這將成為人類歷史上第一款上市的冠狀病毒疫苗，也是第一款上市的核酸（mRNA）疫苗，這無疑將在疫苗領域掀起一場新的疫苗風潮。
mRNA 疫苗技術的前世今生
同樣使用 mRNA 疫苗技術的 ModeRNA 公司，研制了一款代號為 mRNA-1273 的新冠疫苗。3 月 16 日，ModeRNA 這款疫苗在美國西雅圖市完成了第一針注射，成為了全球第一例新冠疫苗人體試驗。
而昨天，輝瑞搶先發布中期有效性分析結果。
mRNA 疫苗到底是怎樣的一種技術？
mRNA（信使 RNA），是細胞內翻譯蛋白質的單鏈核糖核酸。
在確定新冠病毒病原體僅僅 4 天后，我國科學家就將新冠病毒基因組全序列向全世界公布。而公布序列的 3 天后，美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）的 Barney Graham 就計算出了疫苗的最佳靶點——棘突蛋白（Spike Protein）。
正是由于這兩個史無前例的速度，使得 mRNA 疫苗的研發進度飛快。
研究人員通過已公布的新冠病毒 RNA 序列，就可以直接對翻譯靶點蛋白的 RNA 片段進行修飾和編輯（例如：輝瑞采用了 1-甲基-假尿苷修飾的方法），獲得一段可以產生抗原蛋白的 RNA 片段。這段 RNA 注射到體內后，人體的體細胞自身產生大量的抗原蛋白，從而引起特異性的免疫反應。
圖源：BioNTech 2020/4 BNT162 最新進展
理論上來說，這種方法可以讓人體產生抵抗力。進入人體的 mRNA 能夠進一步指導抗原蛋白的翻譯，指導完成后在體內降解。但理論畢竟是理論，mRNA 疫苗技術早在上世紀 90 年代就已經出現，之所以一直未取代傳統疫苗工藝，是因為它非常受制于技術、mRNA 本身性質等諸多因素。
普通疫苗（滅活病毒或抗原蛋白等）一般比較穩定，可以通過靜脈注射的方式到達體內，但 mRNA 本身非常不穩定，容易降解。
輝瑞利用脂質體包埋的技術將 mRNA 制成納米顆粒，將疫苗「偽裝」成病毒。注射后，疫苗通過胞吞的方式進入細胞，在細胞內釋放出納米顆粒內的 mRNA，從而發揮 mRNA 的作用。這樣一來就能解決了 mRNA 進入人體后會快速降解的問題。從目前公布的 I/II 期臨床試驗的結果來看，這個方案已經獲得了數據上的支持。
圖源：BioNTech 2020/4 BNT162 最新進展
6 月 25 日，軍科院和云南沃森生物合作研發的新冠疫苗 ARCoV 正式進入臨床試驗，成為我國首個新冠 mRNA 疫苗。這款疫苗目前處于臨床 I 期試驗中。
輝瑞的 mRNA 疫苗安全嗎？
mRNA 疫苗有許多優點。疫苗本身并不像活病毒疫苗一樣具有傳染性，產能大，制作流程比滅活病毒來的簡單，成本相對便宜。
但由于從未在任何一種被批準的藥物中使用過，mRNA 疫苗的安全性和有效性一直備受矚目。
我們先來回顧一下輝瑞的 I/II 期臨床試驗的結果。
輝瑞疫苗 I/II 期試驗于 2020 年 5 月開始。
試驗共納入了 45 人，平均分為 3 組，各組內的 15 人再分 12 人接種疫苗，另外 3 人接種安慰劑。接種疫苗的三組的志愿者分別接種低劑量疫苗（2 針）、中劑量疫苗（2 針）和高劑量疫苗（1 針）。
試驗中最常見的不良反應是注射部位疼痛。在低劑量組中，58.3% 的志愿者反映了注射部位的疼痛，而在中劑量和高劑量組中，這個比例則高達 100%。其中，高劑量組的一名志愿者反映了注射部位的劇烈疼痛。除此之外，接種疫苗后的局部反應都是輕中度的。
常見的全身性不良反應包括輕中度的疲勞和頭痛，其他全身性的不良反應還包括寒顫、肌肉及關節的疼痛等。
值得注意的是，在各劑量組中，接種疫苗的志愿者不良反應的發生率均高于對照的安慰劑組。另外，隨著劑量的增加，不良反應的發生率也有所增多。
接種第一針后，低、中劑量組各有一人（8.3%）出現發熱，而高劑量組則有一半的人（50%）出現發熱。接種第二針后，低劑量組仍有一人（8.3%）發熱，而中劑量組中這個數字躍升至9人（75%）。
這些局部或全身性的副作用都在注射后的第二天達到高峰，但都能在一周內自行緩解。
圖源：參考資料 2
低、中劑量組中各有 6 人（50%）出現較嚴重的不良反應，高劑量組中有 7 人（58.3%）有嚴重不良反應。這些不良反應包括接種 2 天后出現的高燒和睡眠質量嚴重下降。
低、中、高劑量組分別有 1 人（8.3%）、5 人（45.5%）和 6 人（50%）在注射疫苗后，發現白細胞計數降低的情況，三組中各有 1 人白細胞計數下降幅度較大，但所有志愿者在 6～8 天后白細胞計數均能恢復到正常范圍。
研究人員認為，白細胞計數的下降并沒有造成臨床癥狀出現。而 mRNA 疫苗可以誘導干擾素的產生，這可能導致了白細胞往組織的遷移，從而造成了白細胞數值的變化。
注射后，三個疫苗組的志愿者都能在首次注射就產生新冠病毒的抗體。在低、中劑量組志愿者接種第二針后，抗體的滴度會再次上升。另外，志愿者體內能夠測得 T 細胞產生的免疫應答。
和其他技術路線疫苗橫向對比，從目前幾款完成了 II 期試驗疫苗所公布的試驗數據來看，不論技術路線是怎樣的，所有新冠候選疫苗都能誘導出強烈的免疫應答，不良反應都在可控范圍內，也都沒有出現非常嚴重的不良反應。（阿斯利康和強生曾因為出現嚴重不良反應暫停試驗，目前已恢復試驗。詳見：剛剛！阿斯利康新冠疫苗恢復 III 期試驗，此前因疑似嚴重不良反應叫停）
具體來看，雖然 mRNA 疫苗的中和抗體滴度優于滅活疫苗及腺病毒載體疫苗，但 mRNA 疫苗的不良反應發生率比另外兩款疫苗都高。
這可能說明了，mRNA 疫苗所激發的免疫反應更為強烈，但也同時導致了更多不良反應的發生。但具體是不是這個原因，還有待通過 mRNA 疫苗進一步的試驗數據來完成相關研究。
此外，Nature昨夜的文章還提到，目前輝瑞疫苗呈現出的結果并不能回答所有的問題。
賓夕法尼亞大學的疫苗學家 Paul Offit 說：「如果安慰劑組中出現了若干例重癥的新冠感染者，那么更能表明疫苗預防的有效性。」
紐約市西奈山醫學院的病毒學家 Florian Krammer 同時提到：目前疫苗雖然頗有成效，但仍然無法證明它能阻斷病毒人與人之間的傳播。而且，目前輝瑞所搜集的病例數比較少，還不能看出這款疫苗是否在不同人群間都能起到該有的保護效力。
目前全球新冠疫苗的進度
截至 11 月 10 日，根據 WHO 官網公布的消息，全球共有 47 款新冠病毒候選疫苗進入臨床試驗階段，較上次 WHO 公布數據新增 2 款。
進入 III 期試驗的為 10 款，其中中國 4 款（康希諾、國藥北京和武漢、科興）、英國 1 款（阿斯利康）、美國 4 款（輝瑞、ModeRNA、強生、Novavax）、俄羅斯 1 款（伽瑪利亞）。
另外，印度 Bharat 公司官方社交媒體稱其疫苗的 III 期試驗已獲批，而 WHO 所公布的信息中，仍顯示其 III 期試驗暫未開展。
圖源：來問丁香醫生
總體來看，在當前人類與疫情的對抗中，輝瑞的這項結果給我們帶來了新的希望。但也正因為這還是一項早期有效性數據，都還需要更長的時間來驗證。
就像龐麥郎在歌里唱的，只有時間才能給我們答案。（審核：gyouza）
致謝：本文經北京生物制品研究會會員、知名健康博主鹵煮疫苗專業審核
題圖來源：圖蟲創意
參考資料：
1）
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against
2）Mulligan, M.J., Lyke, K.E., Kitchin, N.et al.PhaseI/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults.Nature586,589–593 (2020).
3）Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E.et al.COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses.Nature586,594–599 (2020).
4）
https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/EN/newsroom-en/dossiers/ppt-erste-studie-sars-cov-2-impfstoff-en.pdf?__blob=publicationFilev=7
5）https://www.nature.com/articles/d41586-020-03166-8
6）
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
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