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宮頸癌的發病現狀宮頸癌是嚴重威脅女性健康的常見惡性腫瘤。據WHO ICO 2019年的數據統計，宮頸癌全球新發病例近57萬，死亡病例約31萬，是15~44歲女性中僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤。我國的宮頸癌現狀同樣不容樂觀，新發病例數超過全球1/5，死亡病例數約占全球1/6[1-2]。HPV的持續感染是引發宮頸癌的主要誘因。這使得宮頸癌成為目前世界上唯一病因明確的癌癥，也是通過早篩、早治可徹底預防和根治的癌癥。
宮頸癌的初篩現狀目前國內外常見的宮頸癌篩查主要有三種策略：細胞學篩查、細胞學聯合HPV策略（25-29歲細胞學篩查；30歲及以上細胞學+HPV雙篩）、HPV初篩（HPV16、18和其他12種高危亞型）[3-6]。針對有經濟能力的個體，聯合篩查是最理想的篩查策略；但目前，主要制約中國宮頸癌篩查的依然是經濟因素，基于我國實情，普通人群中細胞學HPV聯合篩查短期內難以實現，我國更適用多元化的宮頸癌篩查策略。
細胞學初篩是早期的篩查方式，但靈敏度較低，一致性和重復性差，嚴重受病理醫生數量、水平和經驗限制，難以滿足大規模篩查對實驗室診斷高通量的需求。高危型HPV檢測是從病因學角度進行分子水平的檢測，提示宮頸癌的病變風險，具有極高的靈敏度和陰性預測值，重復性好、易質控、易推廣，非常適合大規模的宮頸癌篩查。
根據美國相關指南[4-6]，高危型HPV分型檢測主要經歷了三個重要的臨床應用階段：從2001年用于無明確診斷意義的鱗狀細胞病變(ASCUS)的分流，沒有分型的概念，到2009年HPV16/18分型檢測用于大于30歲女性，細胞學陰性、HPV檢測陽性婦女的分流是可接受的方式，到2015年過渡期指南明確指出HPV16/18分型的高危型檢測（HPV2+12，即HPV16、18 + 其他12種高危亞型）可用于宮頸癌的初篩，該HPV檢測及分型的篩查策略逐漸發展為廣泛應用的宮頸癌防治方式。
僅HPV16/18分型的高危型檢測是否足夠？全球第一個關于HPV的前瞻性臨床實驗ATHENA研究結果顯示[7]：HPV16對于≥2級宮頸上皮內瘤變（CIN）具有最高的風險值（31.4%），而其他12種高危型HPV的風險值為8.6%，明顯高于HPV18的4.3%。這表明其他12種HPV型中存在某些具有較高風險層級的型別。
最新的Onclarity研究[8]則對14種高危HPV型進行拓展分型檢測，結果顯示，對于≥CIN2+的預測而言，HPV16/31是具有最高風險和最常見的感染型，因此HPV 31陽性，應同樣轉診陰道鏡；HPV18、33/58、52具中等風險，其它HPV型為低風險。其它各國研究結果也表明除16/18型外，HPV33、52和58的風險分層對于宮頸癌篩查意義重大[9-11]。
因此，針對HPV檢測的應用，有兩個問題令人深思：
1.目前宮頸癌篩查方案中，HPV16/18陽性者，均直接轉診陰道鏡，但是轉診陰道鏡的HR-HPV型別，僅定為HPV16/18是否適合？
2.HPV18陽性轉診陰道鏡，而對于HSIL、LSIL中發病率在HPV18型別之前的型別，如果不做陰道鏡檢查，是否存在漏診可能？
除HPV16、18外，還有HPV33、52、58！
大量流行病學研究表明，HPV感染型別分布具明顯地域性，我國與世界范圍的統計數據有明顯差異。WHO ICO最新流行病學數據顯示，除廣泛流行的HPV16/18型外，HPV58、52及33型在亞洲（17.4%）及中國宮頸癌中檢出率（18.2%）排名前五，明顯高于全球水平（11.6%）。不同級別宮頸病變中，HPV16、52、58、33、18也是均占前五位的高危型別，而在正常細胞學、低級別病變和高級別病變中，HPV16、52和58等是比HPV18更為常見的感染型別[1,2,12]。
因此針對我國HPV感染型別分布的特點，在關注HPV16/18具體分型的同時，應增加HPV58、52和33的拓展分型，即應從HPV2+12的檢測方案優化為更適合的HPV5+9（HPV16、52、58、33、18 + 其他9種高危型別）的拓展分型方案。HPV5+9可以實現對中國HPV感染前5位最高危的HPV16、18、33、52和58型的具體分型，其它9種高危型HPV混合檢測，HPV型的風險分層更精準。
相對于HPV16/18分型的高危型檢測（HPV2+12）而言，HPV16/18/33/52/58的拓展分型檢測（HPV5+9）是一種適合中國的，更加精準的宮頸癌篩查與分流策略。
對福建地區8000多名35-64歲的婦女進行宮頸癌初篩，總體感染率11.8%，HPV58、HPV52、HPV16是排名前三位的感染型。以單一感染為主（80.9%），其次為雙重感染（15.9%），其中HPV52+58、HPV16+58是最常見的雙重感染類型。僅HPV16/18分型的陽性率為2.5%，而增加HPV33、52和58的具體分型，HPV16/18/33/52/58的陽性率提升到8.0%，靈敏度大幅提升。
另外，對河南地區3997例女性同時行LBC及HPV5+9拓展分型檢測[13]，篩選出393名ASCUS人群，HPV總體陽性率為18%，ASCUS人群中陽性率為36.1%。HPV感染率隨著病變級別的升高而升高，且不同級別病變中主要HPV型的分布有所差異，如下圖：
對于CIN2的預測方面，相比HPV16/18分型，HPV16/18/33/52/58 在靈敏度和陰性預測值方面顯著提升：65.5% VS93.1%；97.1% VS99.3%；相對于高危型HPV檢測陰道鏡轉診率又有所降低（36.1%Vs 29.3%），因此HPV5+9拓展分型檢測是ASCUS人群“effective”又“robust”的分流策略。
HPV5+9拓展分型檢測在后疫苗時代的應用展望后疫苗時代，以單純HPV16/18分型的初篩方法不再合適:16/18陽性感染率下降，HPV16/18分型效力可能會遞減。HPV16/18型外的其他高危型HPV分型正獲得關注，HPV52、58、33對≥CIN2+的檢測率高于HPV18，必要行陰道鏡檢查，拓展分型可精準實現HPV型別的風險分層，成為宮頸癌篩查的應用趨勢。目前，國內IVD上市企業（上海透景）已推出HPV5+9拓展分型檢測，該方案可能是一種值得推薦的，適合中國的、更精準的宮頸癌篩查方案，期待HPV5+9這種創新的篩查方案在未來得以更廣泛的應用。
參考文獻[1] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，World，2019.
[2] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，China，2019.
[3] 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities, JAMA, April 24, 2002-Vol.287,No.16.
[4] CSCCP 關于中國宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識解讀，Journal of Practical Obstetrics and Gynecology,Feb 2018,Vol. 34，No. 2.
[5] Cervical Cancer Screening and Prevention，OBSTETRICS GYNECOLOGY，January 2016，VOL. 127, NO. 1.
[6] Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical, cancer screening: Interim clinical guidance, Gynecologic Oncology 136 (2015) 178-182
[7] High-risk human papilfoma virus testing women with ASCUS cytology:results from the ATHENAHPV study[J].Am J Clin Pathol,2011,135(3):468-475
[8] Stratified risk of high-grade cervical disease using onclarity HPV extended genotyping in women, ≥25 years of age, with NILM cytology，Gynecologic Oncology 153 (2019) 26-33.
[9] The Importance of High-Risk Human Papillomavirus Types Other Than 16 and 18 in Cervical Neoplasia，Arch Pathol Lab Med, June 2018,Vol 142,
[10] High prevalence of high-risk HPV genotypes other than 16 and 18 in cervical cancers of Cura?ao:implications for choice of prophylactic HPV vaccine，Sex Transm Infect 2018,94:262-266.
[11] High Performance of Combined HPV Testing and Genotyping for HPV16/18/52/58 in Triaging Women With Minor Cervical Cytological Abnormalities in Northern Thailand,Journal of Medical Virology 2016,88:135–143.
[12] Performance of Different Combination Models of High-Risk HPV Genotyping in Triaging Chinese Women With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance.Front Oncol. 2019; 9: 202.
來源：檢驗醫學
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