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宮頸癌的發(fā)病現(xiàn)狀宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤。據(jù)WHO ICO 2019年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，宮頸癌全球新發(fā)病例近57萬(wàn)，死亡病例約31萬(wàn)，是15~44歲女性中僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤。我國(guó)的宮頸癌現(xiàn)狀同樣不容樂(lè)觀，新發(fā)病例數(shù)超過(guò)全球1/5，死亡病例數(shù)約占全球1/6[1-2]。HPV的持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要誘因。這使得宮頸癌成為目前世界上唯一病因明確的癌癥，也是通過(guò)早篩、早治可徹底預(yù)防和根治的癌癥。
宮頸癌的初篩現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)的宮頸癌篩查主要有三種策略：細(xì)胞學(xué)篩查、細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV策略（25-29歲細(xì)胞學(xué)篩查；30歲及以上細(xì)胞學(xué)+HPV雙篩）、HPV初篩（HPV16、18和其他12種高危亞型）[3-6]。針對(duì)有經(jīng)濟(jì)能力的個(gè)體，聯(lián)合篩查是最理想的篩查策略；但目前，主要制約中國(guó)宮頸癌篩查的依然是經(jīng)濟(jì)因素，基于我國(guó)實(shí)情，普通人群中細(xì)胞學(xué)HPV聯(lián)合篩查短期內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)，我國(guó)更適用多元化的宮頸癌篩查策略。
細(xì)胞學(xué)初篩是早期的篩查方式，但靈敏度較低，一致性和重復(fù)性差，嚴(yán)重受病理醫(yī)生數(shù)量、水平和經(jīng)驗(yàn)限制，難以滿足大規(guī)模篩查對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷高通量的需求。高危型HPV檢測(cè)是從病因?qū)W角度進(jìn)行分子水平的檢測(cè)，提示宮頸癌的病變風(fēng)險(xiǎn)，具有極高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，重復(fù)性好、易質(zhì)控、易推廣，非常適合大規(guī)模的宮頸癌篩查。
根據(jù)美國(guó)相關(guān)指南[4-6]，高危型HPV分型檢測(cè)主要經(jīng)歷了三個(gè)重要的臨床應(yīng)用階段：從2001年用于無(wú)明確診斷意義的鱗狀細(xì)胞病變(ASCUS)的分流，沒(méi)有分型的概念，到2009年HPV16/18分型檢測(cè)用于大于30歲女性，細(xì)胞學(xué)陰性、HPV檢測(cè)陽(yáng)性婦女的分流是可接受的方式，到2015年過(guò)渡期指南明確指出HPV16/18分型的高危型檢測(cè)（HPV2+12，即HPV16、18 + 其他12種高危亞型）可用于宮頸癌的初篩，該HPV檢測(cè)及分型的篩查策略逐漸發(fā)展為廣泛應(yīng)用的宮頸癌防治方式。
僅HPV16/18分型的高危型檢測(cè)是否足夠？全球第一個(gè)關(guān)于HPV的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)ATHENA研究結(jié)果顯示[7]：HPV16對(duì)于≥2級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）具有最高的風(fēng)險(xiǎn)值（31.4%），而其他12種高危型HPV的風(fēng)險(xiǎn)值為8.6%，明顯高于HPV18的4.3%。這表明其他12種HPV型中存在某些具有較高風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)的型別。
最新的Onclarity研究[8]則對(duì)14種高危HPV型進(jìn)行拓展分型檢測(cè)，結(jié)果顯示，對(duì)于≥CIN2+的預(yù)測(cè)而言，HPV16/31是具有最高風(fēng)險(xiǎn)和最常見(jiàn)的感染型，因此HPV 31陽(yáng)性，應(yīng)同樣轉(zhuǎn)診陰道鏡；HPV18、33/58、52具中等風(fēng)險(xiǎn)，其它HPV型為低風(fēng)險(xiǎn)。其它各國(guó)研究結(jié)果也表明除16/18型外，HPV33、52和58的風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于宮頸癌篩查意義重大[9-11]。
因此，針對(duì)HPV檢測(cè)的應(yīng)用，有兩個(gè)問(wèn)題令人深思：
1.目前宮頸癌篩查方案中，HPV16/18陽(yáng)性者，均直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，但是轉(zhuǎn)診陰道鏡的HR-HPV型別，僅定為HPV16/18是否適合？
2.HPV18陽(yáng)性轉(zhuǎn)診陰道鏡，而對(duì)于HSIL、LSIL中發(fā)病率在HPV18型別之前的型別，如果不做陰道鏡檢查，是否存在漏診可能？
除HPV16、18外，還有HPV33、52、58！
大量流行病學(xué)研究表明，HPV感染型別分布具明顯地域性，我國(guó)與世界范圍的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有明顯差異。WHO ICO最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，除廣泛流行的HPV16/18型外，HPV58、52及33型在亞洲（17.4%）及中國(guó)宮頸癌中檢出率（18.2%）排名前五，明顯高于全球水平（11.6%）。不同級(jí)別宮頸病變中，HPV16、52、58、33、18也是均占前五位的高危型別，而在正常細(xì)胞學(xué)、低級(jí)別病變和高級(jí)別病變中，HPV16、52和58等是比HPV18更為常見(jiàn)的感染型別[1,2,12]。
因此針對(duì)我國(guó)HPV感染型別分布的特點(diǎn)，在關(guān)注HPV16/18具體分型的同時(shí)，應(yīng)增加HPV58、52和33的拓展分型，即應(yīng)從HPV2+12的檢測(cè)方案優(yōu)化為更適合的HPV5+9（HPV16、52、58、33、18 + 其他9種高危型別）的拓展分型方案。HPV5+9可以實(shí)現(xiàn)對(duì)中國(guó)HPV感染前5位最高危的HPV16、18、33、52和58型的具體分型，其它9種高危型HPV混合檢測(cè)，HPV型的風(fēng)險(xiǎn)分層更精準(zhǔn)。
相對(duì)于HPV16/18分型的高危型檢測(cè)（HPV2+12）而言，HPV16/18/33/52/58的拓展分型檢測(cè)（HPV5+9）是一種適合中國(guó)的，更加精準(zhǔn)的宮頸癌篩查與分流策略。
對(duì)福建地區(qū)8000多名35-64歲的婦女進(jìn)行宮頸癌初篩，總體感染率11.8%，HPV58、HPV52、HPV16是排名前三位的感染型。以單一感染為主（80.9%），其次為雙重感染（15.9%），其中HPV52+58、HPV16+58是最常見(jiàn)的雙重感染類型。僅HPV16/18分型的陽(yáng)性率為2.5%，而增加HPV33、52和58的具體分型，HPV16/18/33/52/58的陽(yáng)性率提升到8.0%，靈敏度大幅提升。
另外，對(duì)河南地區(qū)3997例女性同時(shí)行LBC及HPV5+9拓展分型檢測(cè)[13]，篩選出393名ASCUS人群，HPV總體陽(yáng)性率為18%，ASCUS人群中陽(yáng)性率為36.1%。HPV感染率隨著病變級(jí)別的升高而升高，且不同級(jí)別病變中主要HPV型的分布有所差異，如下圖：
對(duì)于CIN2的預(yù)測(cè)方面，相比HPV16/18分型，HPV16/18/33/52/58 在靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值方面顯著提升：65.5% VS93.1%；97.1% VS99.3%；相對(duì)于高危型HPV檢測(cè)陰道鏡轉(zhuǎn)診率又有所降低（36.1%Vs 29.3%），因此HPV5+9拓展分型檢測(cè)是ASCUS人群“effective”又“robust”的分流策略。
HPV5+9拓展分型檢測(cè)在后疫苗時(shí)代的應(yīng)用展望后疫苗時(shí)代，以單純HPV16/18分型的初篩方法不再合適:16/18陽(yáng)性感染率下降，HPV16/18分型效力可能會(huì)遞減。HPV16/18型外的其他高危型HPV分型正獲得關(guān)注，HPV52、58、33對(duì)≥CIN2+的檢測(cè)率高于HPV18，必要行陰道鏡檢查，拓展分型可精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)HPV型別的風(fēng)險(xiǎn)分層，成為宮頸癌篩查的應(yīng)用趨勢(shì)。目前，國(guó)內(nèi)IVD上市企業(yè)（上海透景）已推出HPV5+9拓展分型檢測(cè)，該方案可能是一種值得推薦的，適合中國(guó)的、更精準(zhǔn)的宮頸癌篩查方案，期待HPV5+9這種創(chuàng)新的篩查方案在未來(lái)得以更廣泛的應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)[1] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，World，2019.
[2] ICO/IARC Information Centre , Human Papillomavirus and Related Diseases Report，China，2019.
[3] 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities, JAMA, April 24, 2002-Vol.287,No.16.
[4] CSCCP 關(guān)于中國(guó)宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)解讀，Journal of Practical Obstetrics and Gynecology,Feb 2018,Vol. 34，No. 2.
[5] Cervical Cancer Screening and Prevention，OBSTETRICS GYNECOLOGY，January 2016，VOL. 127, NO. 1.
[6] Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical, cancer screening: Interim clinical guidance, Gynecologic Oncology 136 (2015) 178-182
[7] High-risk human papilfoma virus testing women with ASCUS cytology:results from the ATHENAHPV study[J].Am J Clin Pathol,2011,135(3):468-475
[8] Stratified risk of high-grade cervical disease using onclarity HPV extended genotyping in women, ≥25 years of age, with NILM cytology，Gynecologic Oncology 153 (2019) 26-33.
[9] The Importance of High-Risk Human Papillomavirus Types Other Than 16 and 18 in Cervical Neoplasia，Arch Pathol Lab Med, June 2018,Vol 142,
[10] High prevalence of high-risk HPV genotypes other than 16 and 18 in cervical cancers of Cura?ao:implications for choice of prophylactic HPV vaccine，Sex Transm Infect 2018,94:262-266.
[11] High Performance of Combined HPV Testing and Genotyping for HPV16/18/52/58 in Triaging Women With Minor Cervical Cytological Abnormalities in Northern Thailand,Journal of Medical Virology 2016,88:135–143.
[12] Performance of Different Combination Models of High-Risk HPV Genotyping in Triaging Chinese Women With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance.Front Oncol. 2019; 9: 202.
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中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)和CSCCP共同舉辦的“生殖道感染與宮頸病變防治論壇暨CSCCP全國(guó)陰道鏡實(shí)操培訓(xùn)（北京站）/時(shí)間：2019年7月12-14日