胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）被稱為“癌中之王”，早期診斷困難、治療效果欠佳、病死率居高不下，五年生存率僅為8.5%，具有很強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性。為解決生命與健康領(lǐng)域重大醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿問題，2018年，中國科學(xué)院—北京協(xié)和醫(yī)院健康科學(xué)研究中心成立。由中科院院士趙玉沛、周琪擔(dān)任科學(xué)顧問，中科院北京基因組研究所楊運(yùn)桂團(tuán)隊(duì)、韓大力團(tuán)隊(duì)與北京協(xié)和醫(yī)院吳文銘團(tuán)隊(duì)在健康科學(xué)研究中心支持下，為探究PDAC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制以及腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用，通過合作研究，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，系統(tǒng)鑒定并分析了PDAC病人和對照胰腺樣本細(xì)胞類型，闡明了胰腺癌腫瘤-微環(huán)境高度異質(zhì)性特征，揭示了腫瘤亞群細(xì)胞與浸潤免疫細(xì)胞間相互關(guān)系，提出了新的潛在治療靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)通過對24例術(shù)前未經(jīng)放化療的人胰腺癌組織的41986個細(xì)胞及11例對照胰腺組織的15544個細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，繪制了大樣本人胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞圖譜。首先，通過t-SNE 分析鑒定出胰腺癌組織中10類細(xì)胞：I型導(dǎo)管細(xì)胞、II型導(dǎo)管細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星型細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞。通過CNV結(jié)合差異分析和功能富集，鑒定II型導(dǎo)管細(xì)胞是胰腺癌組織的惡性細(xì)胞。其次，利用軌跡分析研究了PDAC從癌前狀態(tài)到惡性狀態(tài)的基因表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)在PDAC進(jìn)展過程中，包括ErbB和Notch信號通路在內(nèi)的多個經(jīng)典致癌通路被激活。特別是在腫瘤進(jìn)展的晚期，細(xì)胞增殖和遷移的相關(guān)基因被顯著激活。另外，團(tuán)隊(duì)在II型導(dǎo)管細(xì)胞中鑒定出具備高增殖、高轉(zhuǎn)移潛能等在內(nèi)的七個細(xì)胞亞群。其中，亞群7（增殖性導(dǎo)管亞群）的特征基因富集在細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖相關(guān)通路。進(jìn)一步，結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫的PAAD數(shù)據(jù)集進(jìn)行整合分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中增殖性導(dǎo)管細(xì)胞亞群特征基因的表達(dá)水平與腫瘤浸潤T細(xì)胞的激活存在顯著的負(fù)相關(guān)性，病理切片染色也證明了這兩群細(xì)胞數(shù)量的關(guān)聯(lián)性，提示增殖性導(dǎo)管細(xì)胞的存在和活化T細(xì)胞的缺失可能共同導(dǎo)致PDAC患者的不良預(yù)后。相關(guān)研究成果在7月4日以Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma 為題在Cell Research 雜志在線發(fā)表。該研究為探索胰腺導(dǎo)管腺癌的致病機(jī)制、揭示腫瘤微環(huán)境的作用提供了重要的組學(xué)資源，揭示了增殖性導(dǎo)管亞群抑制 T 細(xì)胞浸潤和活化的新機(jī)制，提出了CDK1，PLK1和AURKA等增殖性導(dǎo)管亞群標(biāo)記物作為精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)的可行性，為胰腺癌精準(zhǔn)診治提供了新的研究方向。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國家自然科學(xué)基金等的資助。
胰腺癌腫瘤微環(huán)境高度異質(zhì)性細(xì)胞特征
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